Свойства и механизм действия
Бремеланотид — синтетический аналог α-МСГ, структурно связанный с меланотаном II: по имеющимся данным, вещество было выделено как активный метаболит меланотана II, образующийся при замене его амидной C-концевой группы на свободную карбоксильную. От линейных аналогов α-МСГ (в том числе от меланотана I/афамеланотида) бремеланотид отличается циклической структурой: лактамный мостик между остатками аспарагиновой кислоты в положении 5 и лизина в положении 10 замыкает центральный фармакофорный участок His-D-Phe-Arg-Trp в устойчивое кольцо, что повышает селективность связывания с меланокортиновыми рецепторами и устойчивость к ферментативной деградации.
Вещество проявляет высокое сродство к меланокортиновому рецептору 4-го типа (MC4R), которому отводится ключевая роль в регуляции сексуального поведения, а также взаимодействует с рецепторами MC1R и MC3R с меньшей селективностью. В отличие от ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил и аналогичные препараты), которые действуют периферически на сосудистую стенку полового члена, бремеланотид проникает через гематоэнцефалический барьер и действует центрально — в частности, в медиальной преоптической области гипоталамуса, где активация меланокортиновых рецепторов ассоциирована с дофаминергической передачей, вовлечённой в мотивационные аспекты сексуального поведения. При этом точный молекулярный механизм, за счёт которого стимуляция MC4R приводит к повышению субъективного сексуального влечения у человека, окончательно не установлен.
Исследования
Начальный этап клинической разработки был связан с исследованием интраназальной формы PT-141 при эректильной дисфункции у мужчин и расстройстве полового возбуждения у женщин: в плацебо-контролируемых лабораторных исследованиях начала 2000-х годов интраназальное введение вещества усиливало эрекцию в ответ на визуальную сексуальную стимуляцию, в том числе у мужчин с недостаточным ответом на силденафил. В дальнейшем разработка была сосредоточена на подкожной инъекционной форме и на показании «гипоактивное расстройство сексуального влечения» у женщин.
Регистрация препарата Vyleesi основана на программе III фазы RECONNECT — двух идентичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1247 пременопаузальных женщин с приобретённым генерализованным ГРСВ. По данным Kingsberg и соавт. (2019, Obstetrics & Gynecology), применение бремеланотида 1,75 мг подкожно по потребности в течение 24 недель приводило к статистически значимому увеличению показателей полового влечения по шкале FSFI и снижению показателей дистресса по шкале FSDS-DAO по сравнению с плацебо. На основании этих данных 21 июня 2019 года FDA одобрило препарат Vyleesi (NDA 210557) — второй в истории и первый инъекционный препарат «по потребности» для лечения ГРСВ у пременопаузальных женщин.
Вместе с тем последующий критический анализ данных программы RECONNECT (Spielmans, Ellefson, 2024, The Journal of Sex Research) указывает на то, что наблюдаемые эффекты бремеланотида в сравнении с плацебо были небольшими по величине, и ставит под сомнение их клиническую значимость, несмотря на статистическую достоверность результатов. Это расхождение в оценке — между формальным регуляторным одобрением на основании статистически значимых, но умеренных по величине эффектов, и более сдержанной интерпретацией клинической значимости этих же данных в независимом анализе — отражает общую сложность объективной оценки терапии субъективных симптомов, таких как сексуальное влечение.
Согласно данным регистрационных материалов FDA, наиболее частым нежелательным явлением в клинических исследованиях была тошнота (у 40% пациенток, потребовавшая противорвотной терапии в 13% случаев). Также зафиксированы транзиторное повышение артериального давления и снижение частоты сердечных сокращений после каждой инъекции (в связи с чем препарат противопоказан при неконтролируемой артериальной гипертензии и известных сердечно-сосудистых заболеваниях), а также очаговая гиперпигментация кожи, дёсен и молочных желёз, риск которой возрастает при более частом введении препарата; разрешение гиперпигментации подтверждено не во всех случаях.
Правовой статус
В Российской Федерации бремеланотид ни под одним из своих названий (PT-141, Vyleesi) не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и не имеет статуса зарегистрированного лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, реализация и применение незарегистрированных лекарственных средств на территории РФ регулируются Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; оборот таких продуктов подпадает под административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ. Легальный оборот вещества в качестве зарегистрированного лекарственного средства, БАД или космецевтического продукта в России отсутствует.
В США действующее вещество бремеланотид зарегистрировано и одобрено FDA исключительно в виде препарата Vyleesi (инъекция, преднаполненный автоинжектор 1,75 мг) для одного показания — лечения приобретённого генерализованного ГРСВ у женщин пременопаузального возраста; статус — рецептурный препарат (Rx-only). Согласно обзору российских авторов, опубликованному в журнале «Акушерство и гинекология» (Сухих и соавт., 2022), из двух препаратов, одобренных в мире для лечения ГРСВ (флибансерин и бремеланотид), оба разрешены и официально продаются только в США. В странах Евросоюза, Великобритании и Канаде бремеланотид не зарегистрирован ни для одного показания.
Отдельно от зарегистрированного показания вещество предлагается на нерегулируемом рынке под кодовым названием «PT-141» для внерегистрационного применения (у мужчин, вне показания ГРСВ, без медицинского наблюдения). Такое использование не одобрено ни одним регулятором и сопряжено с рисками, документированными в регистрационных материалах одобренного препарата (колебания артериального давления, гиперпигментация), но без соответствующего медицинского контроля.
Источники
- VYLEESI (bremelanotide injection), for subcutaneous use: Prescribing Information // U.S. Food and Drug Administration. NDA 210557. — 2019. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf
- Kingsberg S. A., Clayton A. H., Portman D., Williams L. A., Krop J., Jordan R., Lucas J., Simon J. A. Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials // Obstetrics & Gynecology. — 2019. — Vol. 134, № 5. — P. 899–908. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31599840/
- Dhillon S., Keam S. J. Bremelanotide: First Approval // Drugs. — 2019. — Vol. 79, № 14. — P. 1599–1606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31429064/
- Spielmans G. I., Ellefson E. M. Small Effects, Questionable Outcomes: Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder // The Journal of Sex Research. — 2024. — Vol. 61, № 4. — P. 540–561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36809187/
- Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/
- Сухих Г. Т., Смулевич А. Б., Стеняева Н. Н., Неменов Д. Г., Прилепская В. Н., Хритинин Д. Ф., Мясоедов Н. Ф., Мацкевич А. А., Андреева Л. А., Зеленина Е. В. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования лекарственного препарата оренетид для лечения пациенток со снижением или утратой сексуального влечения // Акушерство и гинекология. — 2022. — № 8. — С. 95–106. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.95-106
- Расстройство сексуального интереса/возбуждения // Справочник MSD, Профессиональная версия. https://www.msdmanuals.com/ru-ru/профессиональный/гинекология-и-акушерство/женская-сексуальная-функция-и-дисфункция/расстройство-сексуального-интереса-возбуждения
