Свойства и механизм действия
Дигекса создана в рамках программы модификации ангиотензина IV и его метаболически стабилизированного аналога норлейцин¹-ангиотензина IV — пептидов, у которых ранее была описана прокогнитивная активность в моделях на животных, ограниченная, однако, их быстрой метаболической деградацией и неспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Согласно данным разработчиков, ключевая для активности структурная информация локализована в N-концевом трипептидном фрагменте Nle-Tyr-Ile; в дигексе этот фрагмент был модифицирован — N-конец ацилирован гексановой кислотой, а C-конец удлинён остатком 6-аминогексановой кислоты с амидной группой — для повышения липофильности, метаболической устойчивости и пероральной биодоступности.
Предполагаемый молекулярный механизм действия, представленный в публикациях лаборатории-разработчика, состоит в связывании дигексы с фактором роста гепатоцитов (HGF) и потенцировании его взаимодействия с рецепторной тирозинкиназой c-Met, что должно стимулировать дендритный спайногенез и синаптогенез в гиппокампе. Однако необходимо учитывать, что работа, впервые представившая количественные данные об этом связывании (в том числе константу диссоциации), была официально отозвана журналом в 2025 году: по результатам расследования Университета штата Вашингтон в рисунках и данных статьи была установлена фальсификация, ответственность за которую возложена на двух соавторов. В связи с этим механизм действия дигексы через систему HGF/c-Met на сегодняшний день следует считать не подтверждённым достоверными данными, а не установленным фактом.
Исследования
Первая и на сегодняшний день единственная опубликованная работа, представившая синтез дигексы и данные о её эффектах на поведение животных (McCoy и соавт., 2013, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), сообщала об улучшении показателей пространственной памяти у крыс со скополамин-индуцированным дефицитом и у старых крыс при пероральном введении дигексы в дозах 0,5–2 мг/кг. В 2021 году к этой публикации была выпущена официальная «Notice of Concern» (уведомление о возможных нарушениях) со стороны журнала; статья не была отозвана, но издатель зафиксировал сомнения в достоверности данных.
Более поздняя работа той же исследовательской группы (Benoist и соавт., 2014, тот же журнал), в которой была представлена аффинность связывания дигексы с HGF и обоснование зависимости её эффектов от активации c-Met, была официально отозвана в апреле 2025 года: по заключению университетского расследования рисунки и данные статьи содержали сфальсифицированные и/или сфабрикованные элементы, ответственность за что возложена на двух соавторов. Таким образом, наиболее конкретные количественные доказательства предполагаемого механизма действия дигексы на сегодняшний день исключены из массива достоверных научных данных.
Сама дигекса не проходила клинических испытаний на людях. Компания-разработчик (первоначально M3 Biotechnology, затем переименованная в Athira Pharma) на основании программы по модификации соединений, активирующих систему HGF/c-Met, перешла к разработке химически иного соединения — фосгонимитона (ATH-1017) — пролекарства, превращающегося в организме в активный метаболит ATH-1001 и обладающего более благоприятными фармакокинетическими свойствами по сравнению с дигексой. Фосгонимитон прошёл I фазу клинических испытаний (подтверждена переносимость и проникновение через гематоэнцефалический барьер), однако не достиг основных конечных точек в исследовании II фазы при болезни Альцгеймера (ACT-AD), в исследовании при деменции с тельцами Леви и деменции при болезни Паркинсона (SHAPE), а в сентябре 2024 года — и в завершающем исследовании II/III фазы LIFT-AD (NCT04488419) с участием 554 пациентов с лёгкой и умеренной болезнью Альцгеймера: различия с плацебо по основной и ключевым вторичным конечным точкам не достигли статистической значимости.
Правовой статус
Дигекса не зарегистрирована в Государственном реестре лекарственных средств РФ и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, реализация и применение незарегистрированных лекарственных средств на территории РФ регулируются Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; оборот таких продуктов подпадает под административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ.
Ни в США, ни в Евросоюзе, ни в какой-либо иной юрисдикции дигекса не одобрена регулятором ни для одного медицинского показания и не является компонентом зарегистрированного лекарственного препарата. Соединение не проходило клинических испытаний на людях; все данные о его эффектах ограничены доклиническими исследованиями одной научной группы, часть основополагающих публикаций которой отозвана или сопровождается официальным уведомлением журнала о сомнениях в достоверности данных. Продукция, предлагаемая на нерегулируемом рынке под названием «дигекса» или «PNB-0408» для самостоятельного применения, не является зарегистрированным лекарственным средством, не имеет данных о безопасности при использовании у человека и не подтверждена ни одним регулятором.
Источники
- McCoy A. T., Benoist C. C., Wright J. W., Kawas L. H., Bule-Ghogare J. M., Zhu M., Appleyard S. M., Wayman G. A., Harding J. W. Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2013. — Vol. 344, № 1. — P. 141–154. (Notice of Concern, 2021). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23055539/
- Retraction Notice to «The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV–Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System» [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390–402] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2025. — Vol. 392, № 4. — Art. 103567. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13095468/
- Wright J. W., Harding J. W. The Brain Hepatocyte Growth Factor/c-Met Receptor System: A New Target for the Treatment of Alzheimer's Disease // Journal of Alzheimer's Disease. — 2015. — Vol. 45, № 4. — P. 985–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25649658/
- A Study of Fosgonimeton (ATH-1017) in Participants With Mild to Moderate Alzheimer's Disease (LIFT-AD) // ClinicalTrials.gov, NCT04488419. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04488419
- Fosgonimeton // Alzforum, Therapeutics database. https://www.alzforum.org/therapeutics/fosgonimeton
- Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/
