Свойства и механизм действия
Замысел, стоящий за AOD9604, строился на предположении, что за жиросжигающее действие гормона роста отвечает именно его C-концевой участок, а за нежелательные метаболические эффекты — остальная часть молекулы, взаимодействующая с рецептором гормона роста. На моделях ожирения у грызунов гипотеза частично подтвердилась: у крыс линии Zucker и мышей ob/ob вещество снижало прирост массы тела, усиливало окисление жиров и подавляло липогенез примерно так же, как полноразмерный hGH, но при этом — в отличие от него — не вызывало инсулинорезистентности и не влияло на уровень глюкозы и инсулина (Heffernan и соавт., 2001, Endocrinology). Эксперименты по связыванию показали, что сам AOD9604 не занимает рецептор гормона роста и не активирует его: судя по всему, липолитический эффект реализуется другим путём. Одна из работ той же группы связала его с сигнальным каскадом бета-3-адренорецепторов — у мышей с нокаутом гена этого рецептора эффекты AOD9604 на массу тела и липолиз исчезали. Тем не менее точная молекулярная мишень вещества так и не установлена: как отмечает FDA в своей оценке 2024 года, механизм действия AOD9604 остаётся неизвестным, что затрудняет оценку биологической правдоподобности описанных в литературе эффектов.
С фармакокинетикой дело обстоит ещё менее определённо. У свиней при внутривенном введении период полувыведения AOD9604 составил около 3 минут; в крови крыс in vitro пептид расщеплялся ещё быстрее — за час полностью разрушался путём последовательного укорочения с N-конца (Moré и Kenley, 2014). Данные о пероральной биодоступности получились статистически некорректными (расчётное значение превышало теоретически возможные 100%), а сведений о фармакокинетике при подкожном или накожном введении — то есть именно тех способах, которыми вещество чаще всего продают на нерегулируемом рынке, — не существует вовсе ни в доклинических, ни в клинических источниках.
Исследования
Клиническую часть разработки курировала сама Metabolic Pharmaceuticals, профинансировавшая шесть рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний — два с внутривенным и четыре с пероральным введением. В ранних, небольших исследованиях статистически значимого снижения веса по сравнению с плацебо получить не удалось ни при одной из испытанных доз. Единственным относительно обнадёживающим сигналом стало испытание на 300 участниках с ожирением (12 недель, пероральный приём) — в нём заявлялось преимущество над плацебо при отдельных дозировках, однако полные данные этого исследования нигде не публиковались, а его описание ограничивается кратким тезисом с конференции.
Решающей стала регистрационная программа OPTIONS: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание фазы IIb с участием 502 пациентов с ожирением, получавших пероральный AOD9604 (0,25, 0,5 или 1 мг в сутки) либо плацебо в течение 24 недель на фоне контролируемой диеты и физических нагрузок. Ни по первичной конечной точке (снижение веса к 12-й неделе), ни по вторичным показателям статистически значимого превосходства над плацебо зафиксировано не было. 21 февраля 2007 года Metabolic Pharmaceuticals официально сообщила Австралийской фондовой бирже, что результаты испытания «не подтверждают коммерческую целесообразность препарата как средства для лечения ожирения», и закрыла программу; результаты OPTIONS так и не были опубликованы в рецензируемой печати.
Что касается безопасности, то в 12-недельном пероральном испытании на 300 участниках среди серьёзных нежелательных явлений были зафиксированы базальноклеточный рак кожи, липома с плоскоклеточным раком, рак молочной железы и злокачественная меланома; исследователи сочли их не связанными с приёмом препарата, однако FDA отмечает, что представленных в публикации данных недостаточно, чтобы независимо оценить эту причинно-следственную связь. В доклинической токсикологии тоже не всё однозначно: шестимесячное пероральное исследование на крысах показало дозозависимые изменения уровня остеокальцина — маркера костного обмена, а девятимесячное исследование на яванских макаках — очаговую вакуолизацию гепатоцитов, нарастающую с дозой. Авторы исходной публикации (Moré и Kenley, 2014, финансируемой разработчиком) сочли эти находки не имеющими токсикологического значения, но независимый анализ тех же данных, проведённый FDA, разошёлся с этим выводом: агентство указывает на отсутствие количественных данных и статистической обработки в самой публикации, а также на противоречивые результаты генотоксикологических тестов — теста Эймса, оценки хромосомных аберраций и микроядерного теста, — которые в разных повторах одного и того же эксперимента давали то положительный, то отрицательный сигнал.
Правовой статус
В Российской Федерации AOD9604 не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, продажа и применение незарегистрированных лекарственных средств подпадают под действие Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а нарушение этих норм влечёт административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ. Как фрагмент гормона роста, влияющий на липидный обмен, вещество подпадает под категорию S2 запрещённого ВАДА списка субстанций («Пептидные гормоны, факторы роста, подобные субстанции и миметики»), которую Россия воспроизводит в приказе Минспорта России от 24.11.2023 № 878.
Родиной AOD9604 стала Австралия, и именно там регулятор отреагировал строже других: Консультативный комитет по включению лекарственных средств в списки (ACMS) добавил вещество в национальный реестр ядов (Poisons Standard) в категории веществ, повышающих спортивный результат и улучшающих внешний вид тела, — хранение без соответствующего разрешения там незаконно. Одновременно с этим зафиксированы случаи применения AOD9604 в качестве допинга: отчёт Австралийской комиссии по борьбе с преступностью называл его среди пептидов, поставлявшихся спортсменам, немаркированные флаконы обнаруживались у элитных атлетов из Германии и Бельгии, а в США вещество выявляли в конфискованных партиях.
В США статус вещества аналогичен: одобренного FDA лекарственного препарата на основе AOD9604 (ни свободного основания, ни ацетатной соли) не существует. В декабре 2024 года FDA представило Консультативному комитету по аптечному изготовлению лекарственных препаратов развёрнутую оценку обеих форм вещества и высказалось против их включения в перечень субстанций, разрешённых для аптечного изготовления. Помимо недостаточной физико-химической охарактеризованности и риска иммуногенности, ключевым аргументом стало отсутствие доказательств эффективности при заявленном показании — ожирении: провал пивотального испытания OPTIONS на 502 пациентах агентство упоминает отдельно как решающий довод. Ни европейская, ни китайская, ни индийская, ни японская фармакопеи AOD9604 не признают.
Источники
- Heffernan M., Summers R. J., Thorburn A., Ogru E., Gianello R., Jiang W. J., Ng F. M. The Effects of Human GH and Its Lipolytic Fragment (AOD9604) on Lipid Metabolism Following Chronic Treatment in Obese Mice and β3-AR Knock-Out Mice // Endocrinology. — 2001. — Vol. 142, № 12. — P. 5182–5189. https://doi.org/10.1210/endo.142.12.8522
- Moré M. I., Kenley D. Safety and Metabolism of AOD9604, a Novel Nutraceutical Ingredient for Improved Metabolic Health // Journal of Endocrinology and Metabolism. — 2014. — Vol. 4, № 3. — P. 64–77. https://doi.org/10.14740/jem213w
- Stier H., Vos E., Kenley D. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans // Journal of Endocrinology and Metabolism. — 2013. https://www.jofem.org/index.php/jofem/article/view/157
- AOD-9604-Related Bulk Drug Substances // U.S. Food and Drug Administration, Pharmacy Compounding Advisory Committee Meeting. — 04.12.2024. https://www.fda.gov/media/183584/download
- Приказ Минспорта России от 24.11.2023 № 878 «Об утверждении перечней субстанций и (или) методов, запрещённых для использования в спорте» (зарегистрировано в Минюсте России 21.12.2023 № 76511) // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_465204/ff584011de61e3c82565a285ef9baed559ed0aa5/
- Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/
