FOXO4-DRI (Forkhead Box O4 - D-Retro-Inverso)
FOXO4-DRI (FOXO4-D-ретро-инверсо) представляет собой синтетический пептид, разработанный для нарушения взаимодействия между белком FOXO4 и p53, который присутствует в сенесцентных клетках у млекопитающих, включая человека. FOXO4-DRI обладает высокой специфичностью к сенесцентным клеткам и известен своими эффектами, среди которых:
- индукция апоптоза в сенесцентных ("зомби") клетках,
- снижение воспаления и окислительного стресса,
- восстановление тканевой гомеостазы и регенерации органов,
- улучшение функции почек, печени и сердца в моделях старения,
- противодействие химиотоксичности и возрастным изменениям,
- модуляция SASP (сенесцентно-ассоциированного секреторного фенотипа),
- защита от фиброза в различных тканях,
- потенциальное улучшение физической формы и когнитивных функций,
- регуляция экспрессии генов, связанных со старением,
- влияние на гормональный баланс, включая тестостерон у стареющих особей,
- содействие синхронизации метаболических процессов для контроля возрастных ритмов.
FOXO4-DRI давно привлекает внимание ученых по всем указанным причинам и многим другим. Объем научной литературы по этому пептиду огромен, что делает полное освещение всех аспектов исследований практически невозможным. Ниже представлен обзор ключевых моментов, включая наиболее значимый — открытие способности FOXO4-DRI избирательно удалять сенесцентные клетки, снижая воспаление и фиброз в различных органах.
Структура пептида FOXO4-DRI
Аминокислотная последовательность: H-LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG-OH (в D-ретро-инверсо форме)
Молекулярная формула: C228H388N86O64
Ген человека: Нет специфического гена; пептид основан на домене FOXO4 (ген FOXO4; 5q14.1)
CAS Number: Не указан
PubChem CID: 167312269
Синонимы: FOXO4-DRI, Proxofim, FOXO4-пептид антагонист
Воспаление кишечника
Один из основных механизмов FOXO4-DRI — удаление сенесцентных клеток, которые продуцируют провоспалительные факторы SASP, включая IL-6 и TNF-α. Эти клетки накапливаются в кишечнике с возрастом и способствуют хроническому воспалению. FOXO4-DRI способствует апоптозу сенесцентных клеток, где он нарушает взаимодействие FOXO4-p53, высвобождая p53 для активации митохондриального пути апоптоза. FOXO4-DRI и его аналоги активно изучаются как потенциальные модуляторы воспаления при заболеваниях кишечника, таких как ВЗК.
В контексте воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), таких как болезнь Крона и язвенный колит, FOXO4-DRI улучшает гомеостаз кишечного барьера и снижает воспаление, индуцированное SASP сенесцентных клеток . Этот механизм способствует генерации противовоспалительных факторов, таких как интерлейкин-10 . В последние годы стало ясно, что накопление сенесцентных клеток — один из ключевых путей в патогенезе ВЗК.
Значение улучшения барьерной функции кишечника трудно переоценить, поскольку оно считается фактором, способствующим развитию ВЗК. Нарушение барьера приводит к увеличению антигенного материала в межклеточном пространстве, где он чаще взаимодействует с иммунными клетками, провоцируя воспалительный ответ. Удаление сенесцентных клеток за счет FOXO4-DRI снижает презентацию антигенов иммунным клеткам, тем самым прерывая ранние этапы каскада, ведущего к колиту и тяжелым формам ВЗК .
Вазоактивный интестинальный пептид и функция легких
FOXO4-DRI влияет на функцию легких как минимум двумя способами. Во-первых, он регулирует ремоделирование легочных тканей в ответ на воспаление, нарушая FOXO4-p53 в сенесцентных клетках и вызывая их апоптоз. По-видимому, он оказывает это воздействие за счет подавления SASP, который активирует фиброз . Аналогично роли в других тканях, FOXO4-DRI контролирует воспаление в легких — процесс, который ранее было сложно модулировать в моделях. Подавление фиброза может играть ключевую роль в предотвращении легочного фиброза, терминальной стадии многих воспалительных состояний, таких как ХОБЛ, идиопатический легочный фиброз и другие . Таким образом, FOXO4-DRI может стать ценным инструментом для предотвращения конечных стадий легочных заболеваний, которые часто требуют трансплантации и приводят к высокой заболеваемости и смертности.
Во-вторых, FOXO4-DRI ингибирует пролиферацию фибробластов и накопление сенесцентных клеток в легочной ткани. Эта пролиферация — долгосрочное последствие воспаления легких, особенно проблематичное при неконтролируемой ХОБЛ . Есть надежда, что FOXO4-DRI поможет смягчить последствия хронического воспаления, вторичного по отношению к фиброзу.
Кроме того, антифибротические эффекты FOXO4-DRI, известные своим влиянием на тканевую регенерацию, могут существенно воздействовать на легочное сосудистое русло. Предварительные данные показывают, что FOXO4-DRI снижает фиброз в легочных моделях, улучшая газообмен . Хотя исследования продолжаются, FOXO4-DRI перспективен как новая терапия для улучшения легочной функции при первичных воспалительных заболеваниях.
FOXO4-DRI в трансплантации
Одна из главных проблем трансплантации органов — иммунное отторжение. Даже при хорошем совпадении донора и реципиента организм развивает реакцию против трансплантата, приводящую к его разрушению. Сейчас это решается широкоспектральными иммуносупрессорами, но они повышают риск инфекций и вызывают побочные эффекты, включая рубцевание и фиброз органов.
Исследования FOXO4-DRI демонстрируют его влияние на сенесцентные клетки, которые усиливают воспаление и отторжение. Снижая их количество через апоптоз, FOXO4-DRI предотвращает иммунные реакции на ранних этапах. Интересно, что это преимущественно затрагивает сенесцентные клетки, ассоциированные с провоспалительными сигналами, избирательно ингибируя те, что могут вызвать отторжение . Это активная область исследований, поскольку FOXO4-DRI может уменьшить отторжение с меньшими побочными эффектами и риском инфекций, потенциально став основой будущей антиотторгающей терапии.
FOXO4-DRI как нейропротектор
Роль FOXO4-DRI в ЦНС тройственная: сенолитический, противовоспалительный и регенеративный фактор. Как в других тканях, в ЦНС FOXO4-DRI удаляет сенесцентные клетки, поддерживая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) . ГЭБ регулирует поступление веществ в мозг, контролируя питание, оксигенацию и иммунные функции. Его нарушение наблюдается в патогенезе рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и инсульта.
FOXO4-DRI также регулирует накопление бета-амилоида в моделях болезни Альцгеймера у мышей и проявляет нейропротективные эффекты при болезни Паркинсона , . Он защищает развивающийся мозг, предотвращая окислительное повреждение и улучшая миелинизацию . При болезни Паркинсона FOXO4-DRI переключает иммунный баланс с провоспалительных на противовоспалительные пути, снижая воспаление .
Роль FOXO4-DRI при болезни Альцгеймера менее однозначна: у пациентов с БА сенесцентные клетки накапливаются, и удаление их уменьшает бета-амилоид , . Введение FOXO4-DRI мышам уменьшает бета-амилоид, подтверждая его значение в патогенезе.
Нейропротективные эффекты FOXO4-DRI опосредуются нарушением FOXO4-p53, стимулируя апоптоз сенесцентных клеток и секрецию нейротрофических факторов, которые защищают синапсы и нейроны.
Кардиальный фиброз
Фиброз — терминальная стадия многих сердечных заболеваний, вызывающая дисфункцию клапанов, снижение сократимости, нарушения наполнения и электрические проблемы. Как в легких, он часто требует трансплантации для предотвращения смерти.
Большинство исследований фокусируется на предотвращении рубцевания. Некоторые препараты замедляют ремоделирование, но редко полностью останавливают фиброз. Однако недавние данные на моделях показывают, что FOXO4-DRI не только замедляет, но и реверсирует фиброз, частично за счет удаления сенесцентных клеток и снижения SASP . Это логично, поскольку сенолитики — первая линия в профилактике фиброза.
FOXO4-DRI и COVID-19
Недавние разработки указывают на то, что FOXO4-DRI может облегчать легочные осложнения при тяжелом COVID-19. FOXO4-DRI ингибирует SASP сенесцентных клеток, которые усиливают "цитокиновый шторм". В легких это приводит к защите альвеолярных клеток, ответственных за газообмен. FOXO4-DRI может предотвращать чрезмерное воспаление и фиброз, вызванные SARS-CoV-2 . Проводятся предварительные исследования для оценки эффективности в предотвращении тяжелых осложнений.
По словам исследователей, FOXO4-DRI демонстрирует быстрое снижение воспаления в моделях острого повреждения легких, даже при сопутствующих заболеваниях. Пептид изучался в контексте вирусных инфекций, показывая подавление воспаления.
FOXO4-DRI входит в группу сенолитических пептидов, влияя на ЦНС, ЖКТ, легкие и иммунную систему. Он активен в тканевой регенерации.
Исследования подтверждают способность FOXO4-DRI снижать системное воспаление, особенно при нейродегенеративных заболеваниях, легочном фиброзе, ВЗК и кардиальном фиброзе. Пептид эффективен в фибротических процессах, предлагая терапевтические преимущества против фиброза, вызывающего высокую заболеваемость и смертность.
Кроме антифибротических эффектов (опосредованных сенолитическим действием), FOXO4-DRI — мощный иммуномодулятор и противовоспалительное средство. Он защищает ЦНС от повреждений и интересен для сохранения когнитивных функций при нейродегенерации.
Наконец, FOXO4-DRI показал promising результаты в моделях старения и был оперативно изучен для клинических применений. Это может способствовать развитию других терапий, предоставляя данные для будущих испытаний и стимулируя фармкомпании к разработке препаратов с высоким потенциалом одобрения.
FOXO4-DRI демонстрирует минимальные побочные эффекты, низкую пероральную и хорошую внутривенную биодоступность в моделях. Дозы для моделей не эквивалентны человеческим. Продажа FOXO4-DRI 10 mg ограничена образовательными и научными целями, не для человеческого потребления. Приобретайте только если вы лицензированный исследователь.
