Тимозин альфа-1 (Thymosin Alpha 1)

Свойства и механизм действия

Тимозин альфа-1 представляет собой N-концевой фрагмент протимозина альфа — преимущественно ядерного белка, участвующего в регуляции клеточного цикла; при этом сам тимозин альфа-1 обнаруживается внеклеточно и в сыворотке крови (в норме — на уровне около 1 нг/мл) и обладает самостоятельной иммуномодулирующей активностью. Согласно данным, обобщённым Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), его иммуномодулирующие свойства как минимум частично опосредованы взаимодействием с толл-подобным рецептором 9 типа (TLR9) на дендритных клетках и лимфоидных клетках-предшественниках.

Согласно обзору Маевской (2009, Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии), иммуномодулирующий эффект вещества складывается из стимуляции дифференцировки стволовых клеток с увеличением числа натуральных киллеров и T-лимфоцитов CD4/CD8, снижения апоптоза T-клеток, а также смещения иммунного ответа в сторону Th1-профиля — за счёт повышения продукции цитокинов IL-2 и интерферона-γ и снижения продукции IL-4 и IL-10. Отдельно описывается прямое противовирусное действие: повышение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости 1-го класса на инфицированных клетках, подавление репликации вируса и повышение внутриклеточного уровня глутатиона. При подкожном введении здоровым добровольцам вещество быстро всасывается (максимальная концентрация — примерно через 2 часа), сывороточный период полувыведения у человека составляет около 2 часов.

Исследования

Клиническая база данных по тимозину альфа-1 обширна, но, по заключению профильной экспертизы FDA (2024), для большинства изученных показаний остаётся противоречивой или недостаточной. При хроническом гепатите B пять исследований монотерапии (1998–2005 гг.) показали неоднородные результаты — от отсутствия отличий от плацебо по частоте неопределяемой ДНК вируса (Mutchnick и соавт., 1999) до частоты ремиссии 14–40% в отдельных выборках; более поздний метаанализ сравнения тимозина альфа-1 с интерфероном-α (Yang и соавт., 2008, Antiviral Research) показал сопоставимую или отсроченно более высокую эффективность тимозина альфа-1 по сравнению с интерфероном, однако на основании устаревших диагностических порогов ДНК вируса. Комбинация с пегилированным интерфероном или энтекавиром не показала статистически значимого превосходства над монотерапией этими препаратами. При хроническом гепатите C монотерапия не приводила к клиренсу РНК вируса ни у одного пациента в плацебо-контролируемом исследовании (Andreone и соавт., 1996), а добавление к пегилированному интерферону и рибавирину не увеличивало частоту устойчивого вирусологического ответа по сравнению с плацебо (12,7% против 10,5%; Ciancio и соавт., 2012).

В исследовании ETASS — многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании у 361 пациента с тяжёлым сепсисом (Wu и соавт., 2013, Critical Care) — 28-дневная летальность в группе тимозина альфа-1 составила 26% против 35% в контрольной группе, однако статистически значимых различий по летальности в отделении реанимации, продолжительности пребывания в ОРИТ и длительности ИВЛ не выявлено. При злокачественной меланоме крупное рандомизированное исследование с участием 488 пациентов (Maio и соавт., 2010) не показало значимых различий частоты общего ответа на терапию между схемами с добавлением тимозина альфа-1 и контрольной группой. Отдельного внимания заслуживает сообщение о летальном исходе от иммунной гемолитической анемии и отторжения трансплантата у реципиента после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, получавшего тимозин альфа-1 (Perruccio и соавт., 2010) — этот сигнал безопасности особенно значим для пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию.

По итоговому заключению экспертной оценки FDA, охватывающей 12 предложенных показаний (гепатиты B и C, ВИЧ, COVID-19, адъювант к противогриппозным вакцинам, меланома, гепатоцеллюлярная карцинома, немелкоклеточный рак лёгкого, сепсис, инфекции после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, ХОБЛ, синдром хронической усталости), имеющихся данных недостаточно для установления эффективности тимозина альфа-1 ни по одному из них; ни одно профессиональное клиническое руководство для врачей США не рекомендует его применение.

Правовой статус

В Российской Федерации тимозин альфа-1 (тималфазин) как самостоятельный лекарственный препарат не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, реализация и применение незарегистрированных лекарственных средств на территории РФ регулируются Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; оборот таких продуктов подпадает под административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ. Отдельно в России зарегистрирован химически иной, отечественно разработанный препарат «Рефнот» (регистрационное удостоверение ЛСР-002477/09 от 27.03.2009) — рекомбинантный слитный белок «фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1», в котором последовательность тимозина альфа-1 составляет лишь C-концевой фрагмент 185-аминокислотной молекулы; этот противоопухолевый препарат не тождественен тималфазину (чистому тимозину альфа-1) и не может рассматриваться как его зарегистрированный аналог.

В США тимозин альфа-1 никогда не проходил полной процедуры регистрации и не одобрен FDA ни для одного показания. В декабре 2024 года FDA опубликовало развёрнутую оценку веществ, связанных с тимозином альфа-1 (свободное основание и ацетатная соль), для Консультативного комитета по аптечному изготовлению лекарственных препаратов: несмотря на то что номинация была отозвана самим заявителем, FDA продолжило оценку по собственной инициативе и рекомендовало не включать эти субстанции в перечень веществ, разрешённых для аптечного изготовления, — из-за недостаточной физико-химической охарактеризованности, риска иммуногенности при подкожном введении, отсутствия доказательств эффективности по всем 12 рассмотренным показаниям и наличия одобренных FDA альтернатив для большинства из них. Согласно тому же документу, вещество не одобрено в Японии и большинстве стран Европы (за исключением Италии) и не признано фармакопеями ЕС и Японии. Производитель (SciClone Pharmaceuticals) указывает на регистрацию препарата Zadaxin в более чем 35 странах Азиатско-Тихоокеанского региона, Латинской Америки, Восточной Европы и Ближнего Востока для лечения гепатитов B и C, в качестве адъюванта вакцин и химиотерапии, однако FDA прямо отмечает невозможность независимо подтвердить эти заявления в отношении всех перечисленных стран.

Источники

1. Goldstein A. L., Low T. L. K., McAdoo M., McClure J., Thurman G. B., Rossio J., Lai C.-Y., Chang D., Wang S.-S., Harvey C., Ramel A. H., Meienhofer J. Thymosin α1: Isolation and Sequence Analysis of an Immunologically Active Thymic Polypeptide // Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. — 1977. — Vol. 74, № 2. — P. 725–729. https://doi.org/10.1073/pnas.74.2.725
2. Thymosin Alpha-1 (Ta1) Related Bulk Drug Substances // U.S. Food and Drug Administration, Pharmacy Compounding Advisory Committee Meeting. — 04.12.2024. https://www.fda.gov/media/183892/download
3. Wu J., Zhou L., Liu J., Ma G., Kou Q., He Z., Chen J., Ou-Yang B., Chen M., Li Y., Wu X., Gu B., Chen L., Zou Z., Qiang X., Chen Y., Lin A., Zhang G., Guan X. The Efficacy of Thymosin Alpha 1 for Severe Sepsis (ETASS): a Multicenter, Single-Blind, Randomized and Controlled Trial // Critical Care. — 2013. — Vol. 17, № 1. — Art. R8. https://doi.org/10.1186/cc11932
4. Yang Y. F., Zhao W., Zhong Y. D., Xia H. M., Shen L., Zhang N. Comparison of the Efficacy of Thymosin Alpha-1 and Interferon Alpha in the Treatment of Chronic Hepatitis B: a Meta-Analysis // Antiviral Research. — 2008. — Vol. 77, № 2. — P. 136–141.
5. Маевская М. В. Иммуномодулирующие свойства тимозина альфа-1 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2009. — Т. 19, № 1. — С. 28–34. https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/1595
6. Рефнот (фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный): регистрационное удостоверение № ЛСР-002477/09 от 27.03.2009 // Государственный реестр лекарственных средств, Минздрав России. https://grls.pharm-portal.ru/grls/11175e6e-cb94-4b63-b57d-9f22db97d40a
7. Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/