Свойства и механизм действия
Механизм действия тезофензина — блокада пресинаптического обратного захвата сразу трёх моноаминовых нейромедиаторов: дофамина, норадреналина и серотонина, — что повышает их концентрацию в синаптической щели и, соответственно, усиливает соответствующую нейропередачу. По опубликованным константам ингибирования, вещество примерно сопоставимо по силе действия на все три транспортёра, с несколько более выраженным сродством к переносчику норадреналина. Клинически подавление аппетита связывают с серотонинергическим и норадренергическим компонентами, повышение энергозатрат — преимущественно с норадренергическим, а снижение тяги к пище — с дофаминергическим. По данным более позднего исследования на грызунах, тезофензин подавляет активность ГАМКергических нейронов латерального гипоталамуса — области мозга, непосредственно вовлечённой в регуляцию пищевого поведения.
Фармакокинетический профиль вещества необычен для препарата, предназначенного для ежедневного приёма: период полувыведения самого тезофензина составляет порядка 220 часов (около 9 суток), а его основной активный метаболит (образующийся при участии фермента CYP3A4) выводится ещё медленнее — период его полувыведения оценивается примерно в 374 часа (около 16 суток). Такая фармакокинетика означает, что равновесная концентрация действующих веществ в организме устанавливается лишь спустя несколько недель постоянного приёма.
Исследования
Первым указанием на антиобезитический эффект стал ретроспективный анализ результатов четырёх рандомизированных исследований по болезни Паркинсона и Альцгеймера, в которых тезофензин применялся 14 недель без каких-либо мер по снижению веса: у пациентов с исходным ожирением в этих испытаниях наблюдалось дозозависимое снижение массы тела, статистически значимо превышающее плацебо (Astrup и соавт., 2008, журнал Obesity). Целенаправленную проверку этого наблюдения провело исследование II фазы TIPO-1 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание на 203 пациентах с ожирением в пяти датских центрах: за 24 недели на фоне умеренно гипокалорийной диеты снижение веса относительно плацебо составило порядка 4,5% при дозе 0,25 мг, 9,2% при дозе 0,5 мг и 10,6% при дозе 1,0 мг — то есть, по заявлению самих авторов, примерно вдвое больше, чем у препаратов для снижения веса, одобренных на тот момент (Astrup, Madsbad, Breum и соавт., 2008, The Lancet).
Именно вокруг этой публикации в 2013 году развернулась серьёзная коллизия. Редакция The Lancet опубликовала официальное «уведомление об обеспокоенности» (Expression of Concern) после того, как аудит датского регулятора (Danish Health and Medicines Authority) на двух из пяти клинических центров исследования, а также в отношении спонсора и контрактной исследовательской организации выявил нарушение: мониторы исследования прямо инструктировали исследователей не регистрировать головную боль, мигрень, стресс и депрессию как нежелательные явления, если пациенты сообщали о них до рандомизации, — что могло привести к занижению реальной частоты подобных побочных эффектов в опубликованных данных. По заключению аудита, «общий профиль побочных эффектов, опубликованный в The Lancet, не соответствует фактическому ходу исследования». Авторы (Astrup и соавт.) опубликовали ответ, в котором указали, что выявленные нарушения касаются двух других датских центров, спонсора и подрядчика, а не их собственного подразделения; сами первичные результаты по снижению веса отозваны не были. Тем не менее по состоянию на сегодняшний день это уведомление об обеспокоенности так и остаётся неразрешённым — соответствующая пометка по-прежнему сопровождает оригинальную публикацию. Примечательно, что вскоре после начала этой истории компания-разработчик NeuroSearch практически прекратила деятельность: в марте 2013 года были уволены почти все сотрудники, а несколькими днями позже распродано лабораторное оборудование.
Дальнейшую разработку продолжил лицензиат — мексиканская компания Medix, получившая права на тезофензин в 2016 году. Проведённое ею регистрационное испытание III фазы на 372 пациентах (результаты опубликованы в конце 2018 года) подтвердило эффективность, сопоставимую с данными TIPO-1: в среднем около 10% потери веса за 24 недели, при этом более чем у половины участников — свыше 10%. Существенная оговорка, впрочем, состоит в том, что данные этого регистрационного испытания III фазы по состоянию на сегодняшний день опубликованы только в пресс-релизах компании и материалах, поданных регулятору, но не прошли рецензируемую научную публикацию.
Правовой статус
В Российской Федерации тезофензин не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, продажа и применение незарегистрированных лекарственных средств подпадают под действие Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а нарушение этих правил влечёт административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ.
В США тезофензин не одобрен ни FDA, ни фигурирует в качестве исследуемого препарата (Investigational New Drug) — то есть остаётся на стадии клинической разработки. В Евросоюзе регистрации также нет. Наиболее продвинутый регуляторный процесс идёт в Мексике, где правами на разработку и коммерциализацию тезофензина (и отдельного комбинированного препарата на его основе с метопрололом, Tesomet, разрабатываемого по иному показанию — редким формам ожирения, включая гипоталамическое) владеет компания Medix по лицензии от держателя прав, шведской Saniona. Заявка на регистрацию монотерапии тезофензином по показанию «ожирение» была подана в мексиканский регулятор COFEPRIS ещё в конце 2019 года; в феврале 2023 года технический комитет COFEPRIS вынес благоприятное — но не имеющее силы регистрационного решения — заключение. В ноябре 2024 года рынок ненадолго воспринял отдельное сообщение как новость об одобрении (что вызвало резкий рост котировок Saniona), однако выяснилось, что регулятор решение об одобрении не принял; после этого лицензиат подал переработанную версию досье (февраль 2025 года). По последним доступным на момент подготовки материала данным, окончательное решение мексиканского регулятора всё ещё не принято, а сама компания-держатель лицензии указывала возможное одобрение как один из ожидаемых, но не гарантированных сценариев на 2025–2026 годы. Учитывая, что ситуация продолжает развиваться, актуальный статус стоит уточнять по официальным раскрытиям Saniona.
Источники
- Astrup A., Meier D. H., Mikkelsen B. O., Villumsen J. S., Larsen T. M. Weight Loss Produced by Tesofensine in Patients with Parkinson's or Alzheimer's Disease // Obesity. — 2008. — Vol. 16, № 6. — P. 1363–1369. https://doi.org/10.1038/oby.2008.56
- Astrup A., Madsbad S., Breum L., Jensen T. J., Kroustrup J. P., Larsen T. M. Effect of Tesofensine on Bodyweight Loss, Body Composition, and Quality of Life in Obese Patients: a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // The Lancet. — 2008. — Vol. 372, № 9653. — P. 1906–1913. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61525-1
- Expression of Concern — Effect of Tesofensine on Bodyweight Loss, Body Composition, and Quality of Life in Obese Patients: a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // The Lancet. — 2013. — Vol. 381, № 9873. — P. 1167. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60778-3
- Astrup A., Madsbad S., Breum L., Jensen T. J., Kroustrup J. P., Larsen T. M. Under-Reporting of Adverse Effects of Tesofensine (авторский ответ) // The Lancet. — 2013. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)61563-9/fulltext
- Mexican Application for Tesofensine Not Yet Approved // Saniona AB, официальное регуляторное раскрытие информации. — 06.11.2024. https://mfn.se/a/saniona/mexican-application-for-tesofensine-not-yet-approved
- Максимов М. Л., Дралова О. В., Кукес В. Г., Чубарев В. Н., Тарасов В. В. Современные лекарственные средства для фармакотерапии ожирения и метаболического синдрома (обзор) // Сеченовский вестник. — 2016. — № 4(26). — С. 64. https://www.sechenovmedj.com/jour/article/view/575
- Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/