Свойства и механизм действия
С точки зрения молекулярной мишени тесаморелин работает буквально так же, как эндогенный гормон: занимает тот же рецептор GHRH на поверхности соматотрофов передней доли гипофиза и включает идентичный внутриклеточный каскад — итогом становится выброс собственного гормона роста организма и последующий рост концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Задача, которую пришлось решать создателям вещества, лежала не в области рецепторной специфичности, а в фармакокинетике: природный GHRH разрушается дипептидилпептидазой-4 практически моментально, из-за чего терапевтическое применение немодифицированной молекулы попросту невозможно. Гексеноильный «якорь», закреплённый на N-концевом остатке, создаёт пространственную помеху ровно в том месте, где фермент обычно перерезает цепочку, — и именно благодаря этой единственной модификации тесаморелин, в отличие от исходного гормона, оказывается пригоден для подкожных инъекций.
Собственная подкожная биодоступность пептида при этом остаётся низкой — не выше 4%, а время его пребывания в плазме крови исчисляется десятками минут. Никакого парадокса здесь нет: клиническую пользу определяет не концентрация самого тесаморелина в кровотоке, а то, насколько устойчиво за отпущенный ему короткий срок он успевает подтолкнуть гипофиз к выбросу гормона роста и подъёму ИФР-1, — по этой же причине схема лечения предполагает ежедневные, а не редкие инъекции.
Исследования
Регистрационный фундамент для Egrifta заложило исследование Falutz и коллег, опубликованное в 2007 году в New England Journal of Medicine: впервые на статистически убедительном уровне удалось зафиксировать, что ежедневные подкожные инъекции тесаморелина у пациентов с ВИЧ и избытком висцерального жира на фоне антиретровирусной терапии дают измеримое по данным КТ сокращение этого жира за 26-недельный период. Собственно регистрационную базу составил объединённый анализ результатов двух многоцентровых плацебо-контролируемых испытаний III фазы с дополнительными 26 неделями наблюдения за безопасностью — в общей сложности 806 участников (Falutz, Mamputu, Potvin и соавт., 2010, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism). Объём висцеральной жировой ткани относительно плацебо сократился приблизительно на 15% при приемлемой переносимости; на подкожный жировой слой значимого влияния зафиксировано не было — это согласуется с заявленной избирательностью механизма.
Среди нежелательных явлений, встречавшихся заметно чаще, чем в группе плацебо, лидировали артралгия, покраснение и зуд на месте укола, боль в конечностях и периферические отёки. Отдельно исследователи обращали внимание на углеводный обмен: доля пациентов, у которых гликированный гемоглобин поднимался до диабетического порога (≥6,5%), в группе активного лечения оказалась существенно выше, чем на плацебо (5% против 1%) — этот результат лёг в основу отдельного предупреждения в инструкции по применению. Поскольку действие тесаморелина реализуется именно через подъём эндогенного гормона роста и ИФР-1 — веществ, стимулирующих клеточное деление, — производитель прямо указывает на теоретическую возможность стимуляции роста новообразований; открытое продление наблюдения до 52 недель дополнительных онкологических сигналов не выявило, но само это продление изначально не проектировалось и статистически не было рассчитано именно под задачу выявления такого риска — на эту оговорку обращают внимание и материалы самой FDA. Поэтому назначение препарата пациентам с активным онкологическим заболеванием противопоказано, а при нестабильной или недавно пролеченной опухоли решение требует отдельной оценки соотношения пользы и риска.
Правовой статус
Государственный реестр лекарственных средств РФ сведений о тесаморелине не содержит: статуса зарегистрированного лекарственного препарата, БАД или медицинского изделия у вещества в России нет. Ввоз, продажа и применение незарегистрированных лекарственных средств подпадают под действие Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а нарушение этих правил влечёт административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ. Будучи рилизинг-фактором гормона роста, тесаморелин относится к категории S2 запрещённого ВАДА перечня субстанций («Пептидные гормоны, факторы роста, подобные субстанции и миметики»), которую Россия воспроизводит в приказе Минспорта России от 24.11.2023 № 878, — применение вещества в спорте запрещено во все периоды независимо от наличия действующего зарубежного рецепта на Egrifta.
За пределами североамериканского континента регистрация препарата так и не состоялась. В мае 2011 года лицензиат Theratechnologies — компания Ferrer Internacional — подала заявку на регистрацию Egrifta в Европейское агентство лекарственных средств; в июне 2012 года заявку отозвали после вывода Комитета по лекарственным препаратам для человека (CHMP) о недостаточности представленных материалов для положительного заключения о балансе пользы и риска — в частности, из-за отсутствия данных о безопасности при использовании дольше 48 недель и отсутствия оценки влияния на сердечно-сосудистые исходы. Официальной регистрации в Великобритании тесаморелин также не имеет: доступ там возможен лишь через индивидуальный ввоз незарегистрированного лекарственного средства под полную ответственность назначающего врача.
Источники
- Falutz J., Allas S., Blot K., Potvin D., Kotler D., Somero M., Berger D., Brown S., Richmond G., Fessel J., Turner R., Grinspoon S. Metabolic Effects of a Growth Hormone-Releasing Factor in Patients with HIV // The New England Journal of Medicine. — 2007. — Vol. 357, № 23. — P. 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
- Falutz J., Mamputu J.-C., Potvin D., Moyle G., Soulban G., Loughrey H., Marsolais C., Turner R., Grinspoon S. Effects of Tesamorelin (TH9507), a Growth Hormone-Releasing Factor Analog, in Human Immunodeficiency Virus-Infected Patients with Excess Abdominal Fat: A Pooled Analysis of Two Multicenter, Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Trials with Safety Extension Data // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2010. — Vol. 95, № 9. — P. 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
- EGRIFTA SV (tesamorelin for injection), for subcutaneous use — Highlights of Prescribing Information // U.S. Food and Drug Administration / DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3d783378-b02d-4f19-99dd-0fc91a042224
- Withdrawal of the Marketing Authorisation Application for Egrifta (tesamorelin): Questions and Answers // European Medicines Agency, EMA/CHMP/475021/2012. — 12.07.2012. https://www.ema.europa.eu/en/documents/medicine-qa/questions-and-answers-withdrawal-marketing-authorisation-application-egrifta-tesamorelin_en.pdf
- Приказ Минспорта России от 24.11.2023 № 878 «Об утверждении перечней субстанций и (или) методов, запрещённых для использования в спорте» (зарегистрировано в Минюсте России 21.12.2023 № 76511) // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_465204/ff584011de61e3c82565a285ef9baed559ed0aa5/
- Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/
