Свойства и механизм действия
Спадин (Spadin) — природный 17-аминокислотный пептид (H-Tyr-Ala-Pro-Leu-Pro-Arg-Trp-Ser-Gly-Pro-Ile-Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg-OH), образующийся из секретируемого пропептида, который высвобождается при созревании рецептора нейротензина 3 — сортилина (NTSR3, ген SORT1). Мишенью спадина служит TREK-1 (KCNK2) — двухпоровый калиевый канал, экспрессируемый в нейронах гиппокампа, коры и других отделов мозга, связанных с регуляцией настроения. У мышей с генетическим удалением гена TREK-1 наблюдается устойчивый к депрессии фенотип, имитирующий эффект антидепрессантов, — это наблюдение стало обоснованием для поиска фармакологических блокаторов TREK-1.
При анализе продуктов распада спадина в крови был идентифицирован его минимальный активный фрагмент — семиостаточный пептид PE-22-28 (соответствует остаткам 22–28 исходной последовательности спадина, отсюда и название «mini-Spadin»). По данным разработчиков, PE-22-28 связывается с TREK-1 приблизительно в 300–400 раз сильнее, чем полноразмерный спадин (IC₅₀ около 0,12 нМ против 40–60 нМ у спадина), при этом сохраняет специфичность к TREK-1 и не действует на близкородственные калиевые каналы TREK-2, TRAAK, TRESK и TASK-1.
В доклинических моделях блокирование TREK-1 связывают с усилением активности серотонинергических нейронов дорсального ядра шва, повышением экспрессии BDNF (нейротрофического фактора мозга) и фосфорилирования белка CREB в гиппокампе, а также со стимуляцией нейрогенеза и синаптогенеза (в частности, повышением экспрессии белка постсинаптической плотности PSD-95). Продолжительность действия PE-22-28 и его химически модифицированных аналогов в опытах на грызунах оказалась существенно больше, чем у исходного спадина, — до 23 часов против 6–7 часов.
Исследования
Мишень (TREK-1) и исходный природный пептид спадин впервые описаны в работе Mazella, Pétrault, Lucas et al. (2010, PLoS Biology): спадин избирательно блокировал TREK-1 и в нескольких поведенческих моделях на мышах (тест принудительного плавания, тест подвешивания за хвост, тест наученной беспомощности) воспроизводил антидепрессивноподобный эффект, сопоставимый с эффектом флуоксетина, при этом действие проявлялось быстрее, чем у классических антидепрессантов, и отсутствовало у мышей с удалённым геном TREK-1.
Роль спадина в регуляции синаптогенеза — усиление экспрессии маркеров PSD-95 и синапсина, стимуляция созревания дендритных шипиков — показана в работе Devader, Khayachi, Veyssière et al. (2015, British Journal of Pharmacology).
Разработка укороченного и более активного фрагмента, PE-22-28, и его модифицированных аналогов представлена в работе Djillani, Pietri, Moreno et al. (2017, Frontiers in Pharmacology): в опытах на клеточной линии hTREK-1/HEK и в поведенческих тестах на мышах PE-22-28 показал более высокую специфичность и аффинность к TREK-1 по сравнению со спадином при сохранении антидепрессивноподобного эффекта и способности стимулировать нейрогенез после четырёхдневного введения.
Обобщающий обзор Djillani, Pietri, Mazella, Heurteaux, Borsotto (2019, Pharmacology & Therapeutics) систематизирует данные по спадину, PE-22-28 и их аналогам как потенциальному классу быстродействующих антидепрессантов, не связанных с классическими моноаминовыми механизмами.
По состоянию на 2026 год все опубликованные данные о PE-22-28 получены на грызунах и клеточных культурах; клинических испытаний на людях в открытых источниках не описано. Эффективность и безопасность соединения для человека не установлены.
Правовой статус
PE-22-28 не зарегистрирован в качестве лекарственного средства ни в одной стране, включая Российскую Федерацию и страны ЕС; клинические испытания на людях не инициированы. Соединение доступно у отдельных зарубежных поставщиков как исследовательский реагент, не предназначенный для применения человеком.
В Российской Федерации оборот незарегистрированных веществ, которым приписываются лечебные свойства, регулируется Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; ввоз и реализация подобных соединений без государственной регистрации, сопровождаемые указанием на терапевтический эффект, могут повлечь ответственность согласно законодательству РФ.
Источники
- Mazella J., Pétrault O., Lucas G., Deval E., Béraud-Dufour S., Gandin C., El-Yacoubi M., Widmann C., Guyon A., Chevet E., Taouji S., Conductier G., Corinus A., Coppola T., Gobbi G., Nahon J.-L., Heurteaux C., Borsotto M. Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug design // PLoS Biology. — 2010. — Vol. 8, № 4. — Ст. e1000355. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1000355
- Devader C., Khayachi A., Veyssière J., Moha ou Maati H., Roulot M., Moreno S., Borsotto M., Martin S., Heurteaux C., Mazella J. In vitro and in vivo regulation of synaptogenesis by the novel antidepressant spadin // British Journal of Pharmacology. — 2015. — Vol. 172, № 10. — P. 2604–2617. https://doi.org/10.1111/bph.13083
- Djillani A., Pietri M., Moreno S., Heurteaux C., Mazella J., Borsotto M. Shortened Spadin Analogs Display Better TREK-1 Inhibition, In Vivo Stability and Antidepressant Activity // Frontiers in Pharmacology. — 2017. — Vol. 8. — Ст. 643. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00643
- Djillani A., Pietri M., Mazella J., Heurteaux C., Borsotto M. Fighting against depression with TREK-1 blockers: Past and future. A focus on spadin (обзор) // Pharmacology & Therapeutics. — 2019. — Vol. 194. — P. 185–198. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.10.003
- Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 29.12.2025) // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/
