Свойства и механизм действия
Ген CAMP кодирует белок-предшественник hCAP18, состоящий из сигнального пептида, консервативного «кателинового» домена и вариабельного C-концевого антимикробного домена. После протеолитического расщепления (в частности, протеиназой 3) высвобождается зрелый пептид LL-37, принимающий в мембранном окружении амфипатическую альфа-спиральную конформацию. За счёт положительного суммарного заряда и амфипатичности LL-37 связывается с отрицательно заряженными мембранами бактериальных клеток и нарушает их целостность по так называемому «ковровому» механизму, что обеспечивает его широкий противомикробный спектр в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, отдельных грибов и оболочечных вирусов. Помимо прямого противомикробного действия, LL-37 обладает иммуномодулирующими свойствами: он выступает хемоаттрактантом для нейтрофилов, моноцитов и T-клеток (в том числе через рецепторы FPR2/FPRL1), стимулирует ангиогенез и участвует в реэпителизации при заживлении ран. Экспрессия гена CAMP индуцируется, в частности, активной формой витамина D, а сам пептид, помимо защитных функций, вовлечён и в патологические процессы — избыточная продукция LL-37 в комплексе с собственными нуклеиновыми кислотами организма участвует в патогенезе псориаза, а в отдельных экспериментальных работах описана его роль в прогрессировании некоторых опухолей.
Исследования
Наиболее продвинутое направление клинической разработки LL-37 — лечение трудно заживающих венозных язв голени. В первом исследовании на людях (Grönberg и соавт., 2014 г.; 34 участника, дизайн с открытым плацебо-периодом и последующей рандомизированной двойной слепой фазой) местное применение LL-37 дважды в неделю в течение четырёх недель сопровождалось статистически значимым ускорением заживления при концентрации 0,5 мг/мл по сравнению с плацебо (константа скорости заживления была примерно в шесть раз выше). Более крупное многоцентровое исследование IIb фазы (Mahlapuu и соавт., 2021 г.; 148 участников, три группы — плацебо и две концентрации LL-37) не подтвердило это наблюдение на уровне основного анализа по всей популяции участников: статистически значимого превосходства LL-37 над плацебо по основному критерию эффективности выявлено не было, хотя в отдельных вторичных анализах (в частности, по доле пациентов, достигших сокращения площади язвы на 50% и более) группа с более низкой концентрацией препарата (0,5 мг/мл) показала статистически значимое преимущество перед плацебо. В остальном доказательная база LL-37 состоит из обширной доклинической литературы по его противомикробным и иммуномодулирующим свойствам; систематических обзоров клинической эффективности, помимо анализа результатов упомянутых испытаний, не обнаружено.
Правовой статус
LL-37 не имеет статуса одобренного лекарственного препарата ни в одной стране. Клиническая разработка синтетической формы пептида для местного лечения венозных язв голени (программа компании Promore Pharma, Швеция, ранее Pergamum AB) дошла до испытания IIb фазы, которое не подтвердило статистически значимого эффекта на общей популяции пациентов, — дальнейшая судьба разработки по состоянию на момент подготовки материала не определена. В Российской Федерации LL-37 не регистрировался ни как лекарственный препарат, ни как исследуемое соединение; в исследовательских целях распространяется исключительно как реагент для лабораторного использования.
Источники
- Agerberth B., Gunne H., Odeberg J., Kogner P., Boman H.G., Gudmundsson G.H. FALL-39, a Putative Human Peptide Antibiotic, Is Cysteine-Free and Expressed in Bone Marrow and Testis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. — 1995. — Vol. 92, № 1. — P. 195–199. https://doi.org/10.1073/pnas.92.1.195
- Grönberg A., Mahlapuu M., Ståhle M., Whately-Smith C., Rollman O. Treatment With LL-37 Is Safe and Effective in Enhancing Healing of Hard-to-Heal Venous Leg Ulcers: A Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial // Wound Repair and Regeneration. — 2014. — Vol. 22, № 5. — P. 613–621. https://doi.org/10.1111/wrr.12211
- Mahlapuu M., Sidorowicz A., Mikosinski J., et al. Evaluation of LL-37 in Healing of Hard-to-Heal Venous Leg Ulcers: A Multicentric Prospective Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial // Wound Repair and Regeneration. — 2021. — Vol. 29, № 6. — P. 938–950. https://doi.org/10.1111/wrr.12977
- cathelicidin LL 37 (human) // PubChem, National Center for Biotechnology Information (NCBI), U.S. National Library of Medicine. — CID 134611881. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/134611881
