Кисспептин-10 (Kisspeptin-10)

Минимальный биологически активный C-концевой фрагмент кисспептина — эндогенный агонист рецептора KISS1R (GPR54), ключевого регулятора гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси

Кисспептин-10 (Kisspeptin-10, KP-10) — декапептид, представляющий собой минимальный C-концевой фрагмент природного нейропептида кисспептина, обладающий полной биологической активностью материнской молекулы. Кисспептин кодируется геном KISS1 и в организме образуется путём протеолитического процессинга полноразмерного белка-предшественника с последовательным укорочением до кисспептина-54 (метастина), а затем до более коротких C-концевых фрагментов — кисспептина-14, -13 и -10. Кисспептин-10 действует как агонист рецептора KISS1R (ранее обозначавшегося GPR54 или AXOR12) и является ключевым звеном регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), а значит — полового созревания и репродуктивной функции в целом. Вещество не является лекарственным препаратом ни в одной юрисдикции и применяется исключительно в рамках контролируемых научных исследований.

Проверено экспертом

Редакция Peptide Science

Ключевые факты

Полное название: Кисспептин-10 (Kisspeptin-10, KP-10); синонимы — Метастин (45–54), KISS-1 (112–121)
Мол. масса: ≈1302,5 Да
Формула: C63H83N17O14
CAS: 374675-21-5
Статус: Не одобрен ни одним регулятором мира (FDA, EMA, Росздравнадзор) ни для одного медицинского показания; остаётся исследовательским соединением, применяемым только в контролируемых клинических испытаниях
Химическая последовательность: Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (10 остатков, C-концевой амид); соответствует остаткам 45–54 кисспептина-54 (метастина), что соответствует остаткам 112–121 полноразмерного 138-аминокислотного белка-предшественника — продукта гена KISS1

Свойства и механизм действия

Кисспептин-10 — самый короткий из природных C-концевых фрагментов белка-предшественника KISS1, сохраняющий полную активность в отношении рецептора KISS1R; ключевую роль в связывании играет консервативный C-концевой мотив Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2, общий для кисспептина-10, -13 и -14. Белок-предшественник KISS1 подвергается протеолитическому расщеплению (преимущественно ферментом фурином по дибазическим сайтам) с образованием 54-аминокислотного пептида метастина, который может далее укорачиваться до более коротких изоформ.

KISS1R — рецептор, сопряжённый с G-белком (преимущественно Gq/11), активация которого запускает фосфолипазный сигнальный путь и мобилизацию внутриклеточного кальция. Нейроны, экспрессирующие кисспептин, расположены главным образом в аркуатном ядре и преоптической области гипоталамуса и напрямую иннервируют нейроны, секретирующие ГнРГ, обеспечивая их пульсирующую активацию. Тем самым кисспептиновая система выступает необходимым — хотя не единственным — звеном между центральной нервной системой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью, определяя своевременное начало полового созревания, циклическую секрецию гонадотропинов и половых стероидов, овуляцию и качественный сперматогенез.

Физиологическая значимость системы кисспептин/KISS1R установлена генетически: инактивирующие мутации гена KISS1R приводят к нормосмическому врождённому гипогонадотропному гипогонадизму с задержкой или отсутствием полового созревания, тогда как активирующие мутации ассоциированы с центральным преждевременным половым созреванием. Помимо репродуктивной функции, ген KISS1 был первоначально идентифицирован как супрессор метастазирования меланомы, а в последующих исследованиях описана его роль в регуляции энергетического обмена, функции плаценты при беременности и — неоднозначная, контекст-зависимая — роль в канцерогенезе.

Исследования

Физиологическая роль системы кисспептин/KISS1R как регулятора полового созревания была установлена в 2003 году независимо двумя группами исследователей на основании анализа семей с врождённым гипогонадотропным гипогонадизмом и на модели нокаутных мышей (Seminara и соавт., New England Journal of Medicine); это открытие остаётся основополагающим для понимания генетики нарушений полового развития.

Первое исследование кисспептина-10 непосредственно у человека было выполнено George и соавт. (2011, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism): внутривенное болюсное введение вызывало дозозависимое повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) у здоровых мужчин, а продолжительная инфузия увеличивала частоту пульсовых выбросов ЛГ и уровень тестостерона. Вместе с тем последующее исследование Jayasena и соавт. (2011, тот же журнал) выявило половой диморфизм ответа: кисспептин-10 стимулировал секрецию гонадотропинов у мужчин и у женщин в преовуляторную фазу цикла, но не оказывал значимого эффекта у женщин в раннюю фолликулярную фазу — независимо от способа введения (внутривенный болюс, подкожный болюс или внутривенная инфузия). Это ограничивает прямой перенос данных, полученных у мужчин, на клиническое применение у женщин, и подчёркивает недостаточную изученность модулирующих факторов кисспептинового ответа.

Клинический интерес к системе кисспептин/KISS1R связан прежде всего с направлениями, где в большинстве опубликованных протоколов использовался более стабильный изоформ — кисспептин-54, а не кисспептин-10: триггер финального созревания ооцитов в циклах ЭКО как потенциальная альтернатива хорионическому гонадотропину, в том числе у пациенток с высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников, и терапия функциональной гипоталамической аменореи. В последнем случае однократное введение кисспептина-54 повышало уровень гонадотропинов, однако курсовое применение сопровождалось развитием тахифилаксии — снижением ответа при повторных введениях, что остаётся нерешённой практической проблемой для перевода кисспептиновых препаратов в рутинную клиническую практику. Согласно обзору Терещенко (2024, «Акушерство и гинекология»), синтезированные препараты кисспептина и агонисты его рецептора на данный момент проверены только в экспериментах и на небольших группах добровольцев; их широкое клиническое внедрение для лечения ановуляции, бесплодия, гипогонадизма и осложнений беременности рассматривается как перспективное, но пока не реализованное направление.

Правовой статус

Кисспептин-10 не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств РФ и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, реализация и применение незарегистрированных лекарственных средств на территории РФ регулируются Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; оборот таких продуктов подпадает под административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ.

Ни в США, ни в Евросоюзе, ни в какой-либо иной юрисдикции кисспептин-10 (равно как и другие изоформы кисспептина или агонисты KISS1R) не одобрен регулятором ни для одного медицинского показания. Все опубликованные данные о применении вещества у человека получены в рамках контролируемых научных исследований — как правило, однократных или краткосрочных внутривенных введений под медицинским наблюдением с гормональным мониторингом, а не в формате самостоятельно назначаемой терапии. Продукция, предлагаемая на нерегулируемом рынке под названием «кисспептин-10» для внерегистрационного применения, не является зарегистрированным лекарственным средством, и её качество и состав не подтверждены никаким регулятором.

Источники

Seminara S. B., Messager S., Chatzidaki E. E., Thresher R. R., Acierno J. S. Jr., Shagoury J. K. et al. The GPR54 Gene as a Regulator of Puberty // The New England Journal of Medicine. — 2003. — Vol. 349, № 17. — P. 1614–1627. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa035322
George J. T., Veldhuis J. D., Roseweir A. K., Newton C. L., Faccenda E., Millar R. P., Anderson R. A. Kisspeptin-10 Is a Potent Stimulator of LH and Increases Pulse Frequency in Men // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2011. — Vol. 96, № 8. — P. E1228–E1236. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21632807/
Jayasena C. N., Nijher G. M. K., Comninos A. N., Abbara A., Januszewki A., Vaal M. L. et al. The Effects of Kisspeptin-10 on Reproductive Hormone Release Show Sexual Dimorphism in Humans // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2011. — Vol. 96, № 12. — P. E1963–E1972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
Sharma B., Koysombat K., Comninos A. N., Dhillo W. S., Abbara A. Use of Kisspeptin to Trigger Oocyte Maturation During In Vitro Fertilization (IVF) Treatment // Frontiers in Endocrinology. — 2022. — Vol. 13. — Art. 972137. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.972137
Терещенко И. В. Кисспептин в норме и при патологии // Акушерство и гинекология. — 2024. — № 2. — С. 37–43. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.173
Никитина И. Л., Байрамов А. А., Ходулева Ю. Н., Шабанов П. Д. Кисспептины в физиологии и патологии полового развития — новые диагностические и терапевтические возможности // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2014. — Т. 12, № 4. — С. 3–13.
Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/