Ипаморелин (Ipamorelin)

Свойства и механизм действия

Ипаморелин — пентапептид, действующий как агонист рецептора секретагогов гормона роста (GHS-R1a), также называемого грелиновым рецептором. Связываясь с этим рецептором на соматотрофах передней доли гипофиза и на GHRH-позитивных нейронах гипоталамуса, вещество запускает высвобождение гормона роста по механизму, отличному от действия гормона роста рилизинг-гормона (ГР-РГ): рецептор сопряжён с G-белком (преимущественно Gα11/q) и активирует фосфолипазный сигнальный путь.

Ключевая особенность ипаморелина, установленная в основополагающей работе Raun и соавт. (1998, European Journal of Endocrinology), — выраженная селективность действия. В отличие от более ранних рилизинг-пептидов гормона роста (GHRP-2, GHRP-6), которые наряду с гормоном роста повышают уровни АКТГ и кортизола, ипаморелин в экспериментах на свиньях не вызывал статистически значимого повышения АКТГ и кортизола даже в дозах, более чем в 200 раз превышающих ED50 для высвобождения гормона роста; влияния на ФСГ, ЛГ, пролактин и ТТГ также не отмечалось. Активность ипаморелина в высвобождении гормона роста in vitro характеризовалась потенцией порядка 1,3 нмоль/л.

Фармакокинетический профиль вещества у человека при внутривенном введении характеризуется коротким терминальным периодом полувыведения — около 2 часов, клиренсом 0,078 л/ч/кг и объёмом распределения в равновесном состоянии 0,22 л/кг (Gobburu и соавт., 1999); пиковый выброс гормона роста после однократного введения наступает в пределах часа и снижается до фонового уровня к 6 часам. Данные о фармакокинетике при подкожном введении, которое используется на нерегулируемом рынке, в рецензируемой литературе отсутствуют.

Исследования

Помимо доклинических работ, изучавших способность ипаморелина стимулировать высвобождение гормона роста и ускорять восстановление моторики желудочно-кишечного тракта у грызунов с экспериментально вызванным послеоперационным илеусом, в клинике вещество исследовалось у людей лишь в одном завершённом рандомизированном контролируемом испытании. Beck и соавт. (2014, International Journal of Colorectal Disease) провели многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы у 117 пациентов, перенёсших резекцию тонкой или толстой кишки, с внутривенным введением ипаморелина 0,03 мг/кг дважды в сутки. Первичная конечная точка — время до переносимости стандартного приёма пищи — не показала статистически значимого различия между группами (медиана 25,3 часа в группе ипаморелина против 32,6 часа в группе плацебо); вторичные показатели восстановления функции кишечника также не различались значимо. В группе ипаморелина чаще регистрировались гипокалиемия, гипергликемия и бессонница, а также два летальных исхода (причинно-следственная связь с препаратом не установлена окончательно). Из-за неудовлетворительных результатов дальнейшая клиническая разработка ипаморелина для этого показания была прекращена.

Данные о фармакокинетике и переносимости внутривенного введения ипаморелина у здоровых добровольцев представлены в отдельном исследовании Gobburu и соавт. (1999); оно не оценивало клиническую эффективность вещества, а описывало исключительно зависимость «доза — концентрация — высвобождение гормона роста».

Согласно оценке FDA (2024), опубликованной в материалах Консультативного комитета по аптечному изготовлению лекарственных препаратов (PCAC), данных, подтверждающих эффективность ипаморелина при дефиците гормона роста или послеоперационном илеусе, не выявлено; профессиональные клинические руководства (в том числе рекомендации Endocrine Society) не упоминают ипаморелин ни для одного из этих показаний. В этом же документе отмечены доклинические данные, указывающие на теоретический риск подкрепляющих (аддиктивных) эффектов, связанных с активацией грелиновых рецепторов в дофаминергических структурах мозга, а также данные по структурно близким лигандам грелинового рецептора, указывающие на возможное неблагоприятное влияние на фертильность и эмбриональное развитие; прямых исследований этих рисков для самого ипаморелина не проводилось.

Правовой статус

Ипаморелин не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств РФ и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, реализация и применение незарегистрированных лекарственных средств на территории РФ регулируются Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; оборот таких продуктов подпадает под административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ. Отдельно вещество включено в перечень субстанций, запрещённых для использования в спорте на территории РФ (категория S2 «Пептидные гормоны, факторы роста, подобные субстанции и миметики»), согласно приказу Минспорта России от 24.11.2023 № 878 — это соответствует международному статусу ипаморелина в перечне запрещённых субстанций ВАДА.

В США ипаморелин не является компонентом ни одного одобренного FDA лекарственного препарата, не имеет монографии в Фармакопее США (USP-NF) и по состоянию на 2024 год официально не рекомендован Управлением к включению в перечень балк-субстанций, разрешённых для аптечного изготовления препаратов по разделу 503A Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике: оценка FDA указала на недостаточную физико-химическую охарактеризованность вещества, отсутствие данных об эффективности при заявленных показаниях (дефицит гормона роста, послеоперационный илеус) и наличие нерешённых вопросов безопасности. При этом ипаморелин фактически широко предлагается через компаундирующие аптеки, велнес-клиники и медицинские СПА в США — для снижения веса, антивозрастных целей, улучшения сна и наращивания мышечной массы, — несмотря на отсутствие одобренного показания для такого применения. Монографий, посвящённых ипаморелину, не найдено также в фармакопеях Евросоюза, Великобритании, Китая, Индии и Японии. В Австралии вещество включено в Список ядов (Poisons Standard) в категории веществ, повышающих физическую работоспособность и внешние данные (PIED), — хранение без соответствующего разрешения является незаконным.

Источники

1. FDA Evaluation of Ipamorelin-Related Bulk Drug Substances (Ipamorelin (free base) and Ipamorelin Acetate) for the 503A Bulk Drug Substances List // U.S. Food and Drug Administration, Pharmacy Compounding Advisory Committee Briefing Document. — 2024. https://www.fda.gov/media/182088/download
2. Raun K., Hansen B. S., Johansen N. L., Thøgersen H., Madsen K., Ankersen M., Andersen P. H. Ipamorelin, the First Selective Growth Hormone Secretagogue // European Journal of Endocrinology. — 1998. — Vol. 139, № 5. — P. 552–561. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9849822/
3. Gobburu J. V., Agersø H., Jusko W. J., Ynddal L. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling of Ipamorelin, a Growth Hormone Releasing Peptide, in Human Volunteers // Pharmaceutical Research. — 1999. — Vol. 16, № 9. — P. 1412–1416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10496658/
4. Beck D. E., Sweeney W. B., McCarter M. D.; Ipamorelin 201 Study Group. Prospective, Randomized, Controlled, Proof-of-Concept Study of the Ghrelin Mimetic Ipamorelin for the Management of Postoperative Ileus in Bowel Resection Patients // International Journal of Colorectal Disease. — 2014. — Vol. 29, № 12. — P. 1527–1534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25331030/
5. Приказ Минспорта России от 24.11.2023 № 878 «Об утверждении перечней субстанций и (или) методов, запрещённых для использования в спорте» (зарегистрировано в Минюсте России 21.12.2023 № 76511) // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_465204/ff584011de61e3c82565a285ef9baed559ed0aa5/
6. Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/
7. Шабанов П. Д., Лебедев А. А., Бычков Е. Р., Лавров Н. В., Морозов В. И. Нейрохимические механизмы и фармакология грелинов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2020. — Т. 18, № 1. https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/34058