Свойства и механизм действия
У хьюманина обнаружился двойной способ действия, зависящий от того, находится ли пептид внутри клетки или выделяется наружу. Внутриклеточно он связывается с проапоптотическими белками семейства Bcl-2 — BAX, Bim и усечённым Bid, — препятствуя их способности повреждать наружную мембрану митохондрий и запускать каскад гибели клетки; отдельно описано его связывание с белком IGFBP3. Секретируясь во внеклеточное пространство, хьюманин действует уже как классический сигнальный лиганд: он активирует связанный с G-белком рецептор-подобный формилпептидный рецептор 1 (FPRL1/FPR2), запуская сигнальные пути ASK1 и JNK, а также взаимодействует с тримерным рецепторным комплексом CNTFR-α/gp130/WSX-1 — тем же, через который действует цилиарный нейротрофический фактор, — активируя каскад JAK2/STAT3.
В геноме человека помимо митохондриального обнаружено ещё тринадцать гомологичных «хьюманин-подобных» последовательностей (MTRNR2L1–MTRNR2L13), уже встроенных в ядерную ДНК, — след давних событий переноса фрагментов митохондриального генома в ядро. Отдельного упоминания заслуживает искусственно модифицированный вариант с заменой серина на глицин в 14-м положении (Humanin-G, HNG) — по опубликованным данным, он на порядки активнее природной молекулы в отдельных тестах и именно поэтому чаще фигурирует в исследовательской литературе, чем нативная последовательность.
Исследования
Все опубликованные данные о биологической активности хьюманина получены на клеточных культурах либо на лабораторных животных — интервенционных испытаний на людях не проводилось ни разу. В основополагающих работах группы Хасимото 2001 года (Proceedings of the National Academy of Sciences и, отдельно, Journal of Neuroscience) пептид в диапазоне концентраций от наномолярных до микромолярных статистически значимо подавлял гибель культивируемых нейронов, вызванную мутантными формами APP, пресенилина и бета-амилоидом. Позднее эффект был воспроизведён на модели болезни Альцгеймера у крыс: интрацеребровентрикулярное введение бета-амилоида вызывало у животных когнитивный дефицит и морфологические изменения, характерные для нейродегенерации, а хьюманин смягчал оба этих проявления (Chai и соавт., 2014, Neuroscience Bulletin). Отдельное направление исследований связано со старением и продолжительностью жизни: работа Yen и соавт. (2020, журнал Aging) описывает хьюманин как один из регуляторов продолжительности жизни и «здоровьеспособности» (healthspan) в модельных организмах — в русле более широкой гипотезы о том, что производимые митохондриями пептиды участвуют в системной регуляции старения организма.
У людей данные ограничиваются наблюдательными измерениями: описано, что концентрация хьюманина в цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Альцгеймера ниже, чем у сопоставимых по возрасту здоровых людей, — однако это корреляция, а не результат вмешательства. По заключению обзора Alzheimer's Drug Discovery Foundation, вещество рассматривается как потенциальный терапевтический кандидат при болезни Альцгеймера с момента открытия, но по состоянию на сегодняшний день ни разу не было испытано на людях в качестве лекарственного средства.
Правовой статус
В Российской Федерации хьюманин не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, продажа и применение незарегистрированных лекарственных средств подпадают под действие Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а нарушение этих правил влечёт административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ.
За пределами России ситуация принципиально не отличается: ни FDA, ни EMA, ни какой-либо иной национальный регулятор не рассматривал хьюманин в качестве кандидата на регистрацию, поскольку вещество ни разу не выходило за рамки доклинических исследований — в отличие от многих других пептидов, обсуждаемых в этом глоссарии, оно не достигло даже стадии клинических испытаний I фазы на людях. Реализуемые под этим названием продукты повсеместно продаются как реактивы «только для лабораторных исследований» и не имеют статуса лекарственного средства ни в одной юрисдикции.
Источники
- Hashimoto Y., Niikura T., Tajima H., Yasukawa T., Sudo H., Ito Y., Kita Y., Kawasumi M., Kouyama K., Doyu M., Sobue G., Koide T., Tsuji S., Lang J., Kurokawa K., Nishimoto I. A Rescue Factor Abolishing Neuronal Cell Death by a Wide Spectrum of Familial Alzheimer's Disease Genes and Aβ // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. — 2001. — Vol. 98, № 11. — P. 6336–6341. https://doi.org/10.1073/pnas.101133498
- Hashimoto Y., Niikura T., Ito Y., Sudo H., Hata M., Arakawa E., Abe Y., Kita Y., Nishimoto I. Detailed Characterization of Neuroprotection by a Rescue Factor Humanin against Various Alzheimer's Disease-Relevant Insults // The Journal of Neuroscience. — 2001. — Vol. 21, № 23. — P. 9235–9245. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.21-23-09235.2001
- Chai G.-S., Duan D.-X., Ma R.-H., Shen K., Li H.-Y., Le Y.-Y., Zeng L.-H., Cao S.-Y., Ma Q.-H. Humanin Attenuates Alzheimer-Like Cognitive Deficits and Pathological Changes Induced by Amyloid β-Peptide in Rats // Neuroscience Bulletin. — 2014. — Vol. 30, № 6. — P. 923–935. https://doi.org/10.1007/s12264-014-1479-2
- Yen K., Mehta H. H., Kim S.-J., Lue Y., Hoang J., Guerrero N., Port J., Bi Q., Navarrete G., Brandhorst S., Meng F., Wan J., Swerdloff R., Wang C., Longo V. D., Atzmon G., Barzilai N., Cohen P. The Mitochondrial Derived Peptide Humanin Is a Regulator of Lifespan and Healthspan // Aging (Albany NY). — 2020. — Vol. 12, № 11. — P. 11185–11199. https://doi.org/10.18632/aging.103534
- Humanin and Humanin Analogs // Alzheimer's Drug Discovery Foundation, Cognitive Vitality. https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/Humanin-and-humanin-analogs.pdf
- Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/
