Свойства и механизм действия
Молекула Glyx-13 сконструирована на основе гипервариабельного участка лёгкой цепи моноклонального антитела B6B21, которое ранее было получено как частичный агонист глицинового участка NMDA-рецептора; синтетические пептиды на основе последовательности этого антитела были синтезированы и отобраны по способности воспроизводить его эффект на NMDA-рецептор.
Первоначально Glyx-13 характеризовали как избирательный слабый частичный агонист глицинового сайта NMDA-рецепторного комплекса. Более поздние исследования уточнили эту картину: было показано, что рапастинел связывается с отдельным, самостоятельным аллостерическим участком NMDA-рецептора, отличным от глицин-связывающего сайта, и модулирует активность рецептора независимо от глициновой ко-агонизации.
Соединение проникает через гематоэнцефалический барьер и вводится внутривенно (пероральной активностью не обладает). В доклинических моделях Glyx-13 одновременно усиливал долговременную потенциацию (LTP) синаптической передачи и ослаблял долговременную депрессию (LTD) в гиппокампе; антидепрессивный эффект, как и у кетамина, зависел от активации AMPA/каинатных рецепторов и блокировался их антагонистом NBQX. В отличие от кетамина и других антагонистов NMDA-рецептора, Glyx-13 в исследованиях не вызывал психотомиметических и диссоциативных эффектов.
Исследования
Молекула и её способность модулировать NMDA-рецептор впервые описаны в работе Moskal, Kuo, Weiss et al. (2005, Neuropharmacology): тетрапептид, синтезированный на основе последовательности антитела B6B21, воспроизводил глицин-подобное действие на NMDA-рецептор в электрофизиологических и фармакологических экспериментах и легко проникал через гематоэнцефалический барьер.
Антидепрессивноподобное действие на моделях грызунов представлено в работе Burgdorf, Zhang, Nicholson et al. (2013, Neuropsychopharmacology): Glyx-13 воспроизводил часть эффектов кетамина (усиление LTP, антидепрессивноподобное поведение в тестах Порсолта и других моделях), но не вызывал характерных для кетамина побочных явлений, ассоциируемых со злоупотреблением.
Клиническое исследование II фазы (Preskorn, Macaluso, Mehra et al.; GLYX-13 Clinical Study Group, 2015, Journal of Psychiatric Practice) — рандомизированное двойное слепое доказательное («proof of concept») испытание у пациентов с большим депрессивным расстройством, не ответивших на предшествующую антидепрессивную терапию, — показало более быстрое и, по интерпретации авторов, продолжительное снижение депрессивной симптоматики на фоне Glyx-13 по сравнению с плацебо.
Однако в марте 2019 года компания Allergan (приобрела права на соединение вместе с компанией Naurex в 2015 году) сообщила об отрицательных результатах трёх пивотальных исследований III фазы: рапастинел в качестве дополнения к пероральному антидепрессанту не отличался от плацебо по первичной и ключевым вторичным конечным точкам ни в одном из трёх исследований (в общей сложности около 1500 пациентов с большим депрессивным расстройством); промежуточный анализ четвёртого исследования (профилактика рецидива) также указывал на недостижение целей испытания. По итогам этих результатов компания приняла решение о судьбе оставшихся программ (монотерапия большого депрессивного расстройства, исследование при суицидальных состояниях) в течение 2019 года.
На основе той же химической платформы впоследствии разрабатывались соединения следующих поколений с аналогичным механизмом действия — апимостинел (NRX-1074, GATE-202) и зельквистинел (GATE-251) — однако они являются самостоятельными соединениями, а не формами Glyx-13.
Правовой статус
Glyx-13 (рапастинел) не зарегистрирован в качестве лекарственного средства ни в одной стране. В США соединение разрабатывалось в статусе исследуемого лекарственного препарата (Investigational New Drug), однако после неудачи в III фазе клинических испытаний в 2019 году разработка в качестве самостоятельного антидепрессанта была прекращена; статус активной регистрации препарата в открытых источниках не подтверждается. Соединение доступно у отдельных зарубежных поставщиков как исследовательский реагент, не предназначенный для применения человеком.
В Российской Федерации Glyx-13 как лекарственное средство не зарегистрирован; оборот незарегистрированных веществ, которым приписываются лечебные свойства, регулируется Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; ввоз и реализация подобных соединений без государственной регистрации, сопровождаемые указанием на терапевтический эффект, могут повлечь ответственность согласно законодательству РФ.
Источники
- Moskal J.R., Kuo A.G., Weiss C., Wood P.L., O'Connor Hanson A., Kelso S., Harris R.B., Disterhoft J.F. GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator // Neuropharmacology. — 2005. — Vol. 49, № 7. — P. 1077–1087. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2005.06.006
- Burgdorf J., Zhang X.-l., Nicholson K.L., Balster R.L., Leander J.D., Stanton P.K., Gross A.L., Kroes R.A., Moskal J.R. GLYX-13, A NMDA Receptor Glycine-Site Functional Partial Agonist, Induces Antidepressant-Like Effects Without Ketamine-Like Side Effects // Neuropsychopharmacology. — 2013. — Vol. 38, № 5. — P. 729–742. https://doi.org/10.1038/npp.2012.246
- Preskorn S., Macaluso M., Mehra D.O., Zammit G., Moskal J.R., Burch R.M.; GLYX-13 Clinical Study Group. Randomized proof of concept trial of GLYX-13, an N-methyl-D-aspartate receptor glycine site partial agonist, in major depressive disorder nonresponsive to a previous antidepressant agent // Journal of Psychiatric Practice. — 2015. — Vol. 21, № 2. — P. 140–149. https://doi.org/10.1097/01.pra.0000462606.17725.93
- Allergan Announces Phase 3 Results for Rapastinel as an Adjunctive Treatment of Major Depressive Disorder (MDD) // Allergan plc, пресс-релиз. — 06.03.2019.
- Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 29.12.2025) // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/