FOXO4-DRI

Сенолитический пептид, спроектированный так, чтобы выборочно уничтожать «состарившиеся» (сенесцентные) клетки — знаменит прежде всего эффектным восстановлением шёрстного покрова у быстро стареющих мышей в оригинальной работе 2017 года. Компания, изначально созданная для коммерциализации именно этой молекулы, с тех пор переключилась на разработку её усовершенствованных преемников, а сам FOXO4-DRI по-прежнему не прошёл ни одного клинического испытания на людях

FOXO4-DRI создала группа Питера де Кейзера в Медицинском центре Роттердамского университета Эразма (Erasmus MC, Нидерланды) — не выделив из живой ткани, а спроектировав целенаправленно: фрагмент транскрипционного фактора FOXO4 человека собрали из D-аминокислот в обратном порядке относительно природной последовательности (так называемый D-ретро-инверсный дизайн) и слили с клеточно-проникающим фрагментом HIV-TAT, обеспечивающим доставку молекулы внутрь клетки. Публикация 2017 года в журнале Cell получила широкий медийный резонанс благодаря наглядной иллюстрации эффекта: у быстро стареющей мыши после курса инъекций пептида за десять дней заметно восстановился шёрстный покров на фоне контрольного животного без лечения. С тех пор компания Cleara Biotech, основанная специально для развития этой технологии, перешла к разработке следующих поколений подобных пептидов, а сам FOXO4-DRI в исходном виде остаётся исследовательским инструментом, не приблизившимся к клиническим испытаниям на человеке.

Проверено экспертом

Редакция Peptide Science

Ключевые факты

Полное название: FOXO4-DRI (FOXO4 D-Retro-Inverso) — синтетический сенолитический пептид, D-ретро-инверсный аналог фрагмента транскрипционного фактора FOXO4 человека, слитый с клеточно-проникающей последовательностью HIV-TAT
Мол. масса: Наиболее часто указываемое значение для полной конструкции с TAT-фрагментом — ≈5358 Да (свободное основание); отдельные поставщики предлагают более короткие варианты последовательности с иной молекулярной массой — расхождение объясняется тем, включает ли конкретный коммерческий препарат TAT-фрагмент целиком
Формула: C228H388N86O64 (наиболее часто приводимая формула для полной TAT-конструкции)
CAS: 2460055-10-9 (свободное основание)
Статус: Нигде не одобрен, ни одного клинического испытания на людях не проведено; продаётся исключительно как нерегулируемый исследовательский реагент; компания-разработчик Cleara Biotech с 2020-х годов сосредоточена на усовершенствованных аналогах (CL04177, CL04183), а не на самом FOXO4-DRI; не включён в антидопинговый список ВАДА; в РФ не зарегистрирован
Структура: D-ретро-инверсный пептид на основе фрагмента FOXO4 человека, слитый с последовательностью HIV-TAT для клеточного проникновения; точная длина и состав коммерческих препаратов расходятся у разных поставщиков в зависимости от того, включён ли TAT-фрагмент целиком, — отдельные каталоги приводят вариант из 34 остатков, другие описывают конструкции длиной порядка 43–50 остатков

Свойства и механизм действия

В нормальных условиях белок p53 — один из ключевых регуляторов клеточного цикла и программируемой гибели клетки — при определённых стрессовых сигналах должен запускать апоптоз. В сенесцентных («состарившихся», переставших делиться, но не погибших) клетках этому препятствует накопление FOXO4: связываясь с p53, он удерживает его в ядре и не даёт реализовать проапоптотическую программу — именно так подобные клетки годами избегают гибели, накапливаясь в тканях с возрастом и выделяя провоспалительные факторы. FOXO4-DRI, будучи миметиком части молекулы FOXO4, конкурентно нарушает это взаимодействие: p53 высвобождается, перестаёт удерживаться в ядре и запускает клеточно-автономный апоптоз — избирательно именно в сенесцентных клетках, поскольку в нормальных, не переставших делиться клетках экспрессия самого FOXO4 минимальна. D-ретро-инверсная архитектура при этом решает практическую задачу: обратный порядок D-аминокислот сохраняет пространственное расположение боковых цепей, необходимое для связывания с мишенью, но делает молекулу устойчивой к большинству протеаз организма, которые не распознают такой невывернутый наизнанку («зеркальный») пептидный остов.

Сам разработчик впоследствии публично оценил избирательность действия пептида примерно как 10 к 1 — то есть на каждые десять уничтоженных сенесцентных клеток может приходиться в среднем одна здоровая, — прямо признавая, что абсолютной избирательности молекула не демонстрирует.

Исследования

Основополагающая работа (Baar, Brandt, Putavet и соавт., 2017, Cell, лаборатория де Кейзера) показала, что в культуре клеток FOXO4-DRI избирательно вызывает апоптоз именно сенесцентных клеток, не затрагивая обычные. На мышах эффект оказался двояким: во-первых, пептид нейтрализовал химиотоксичность доксорубицина; во-вторых, курсы инъекций как у естественно состарившихся животных, так и у генетически модифицированной линии с ускоренным старением (XpdTTD/TTD) восстанавливали плотность шёрстного покрова (заметный эффект уже через десять дней лечения), улучшали функцию почек и показатели физической активности. По прямой цитате ведущего автора, мышам вводили пептид три раза в неделю на протяжении более десяти месяцев без явных побочных эффектов, наблюдаемых за этот период. Правами на упомянутые в статье материалы, включая сам пептид, распоряжается патентная защита — свободный доступ к ним предоставляется исследовательским организациям только по отдельному соглашению.

В последующие годы вещество взяли на вооружение и другие научные группы — уже не связанные напрямую с лабораторией де Кейзера, — применяя его как исследовательский инструмент в иных клеточных моделях: избирательное устранение сенесцентных клеток в культуре хондроцитов человека (Huang и соавт., 2021, Frontiers in Bioengineering and Biotechnology), изучение старения эндотелиальных клеток (Hu и соавт., 2026, тот же журнал), а также структурная работа, детализирующая молекулярный механизм взаимодействия FOXO4-DRI именно с неупорядоченным трансактивационным доменом p53 (Bourgeois и соавт., 2025, Nature Communications). При этом вся эта доказательная база по-прежнему ограничена клеточными культурами и лабораторными животными — ни одного зарегистрированного или опубликованного клинического испытания FOXO4-DRI на людях по состоянию на сегодняшний день не существует.

Показательна и судьба самой компании, созданной специально под эту разработку. Cleara Biotech, основанная в 2018 году при участии венчурного фонда Apollo Ventures, за прошедшие годы не продвинула именно FOXO4-DRI к клиническим испытаниям — вместо этого компания разработала следующее поколение подобных пептидов (кандидаты CL04177 и CL04183), которые, по собственным данным компании, связываются с «повреждённой» (характерной для сенесцентных клеток) конформацией p53 существенно избирательнее исходной молекулы 2017 года. Именно CL04183, а не FOXO4-DRI, был выбран компанией в качестве основного клинического кандидата, и, по её публичным заявлениям, разработка нацелена на выход в испытания I фазы начиная с 2026 года.

Правовой статус

В Российской Федерации FOXO4-DRI не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и не имеет статуса лекарственного препарата, биологически активной добавки или медицинского изделия. Ввоз, продажа и применение незарегистрированных лекарственных средств подпадают под действие Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а нарушение этих правил влечёт административную ответственность по статье 6.33 КоАП РФ.

За пределами России ситуация не отличается принципиально: FOXO4-DRI не одобрен ни FDA, ни EMA ни для одного показания, клинических испытаний на людях не проходил и в антидопинговый список ВАДА не включён. Продаваемые под этим названием препараты повсеместно маркируются как продукция «только для научных исследований» и не имеют статуса лекарственного средства ни в одной юрисдикции.

Источники

Baar M. P., Brandt R. M. C., Putavet D. A., Klein J. D. D., Derks K. W. J., Bourgeois B. R. M., Stryeck S., Rijksen Y., van Willigenburg H., Feijtel D. A., van der Pluijm I., Essers J., van Cappellen W. A., van IJcken W. F., Houtsmuller A. B., Pothof J., de Bruin R. W. F., Madl T., Hoeijmakers J. H. J., Campisi J., de Keizer P. L. J. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging // Cell. — 2017. — Vol. 169, № 1. — P. 132–147.e16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.031
Peptide Targeting Senescent Cells Restores Stamina, Fur, and Kidney Function in Old Mice // EurekAlert! (пресс-релиз Cell Press). — 23.03.2017. https://www.eurekalert.org/news-releases/606548
Huang Y., He Y., Makarcyzk M. J. и соавт. Senolytic Peptide FOXO4-DRI Selectively Removes Senescent Cells from In Vitro Expanded Human Chondrocytes // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. — 2021.
Bourgeois B. и соавт. The Disordered p53 Transactivation Domain Is the Target of FOXO4 and the Senolytic Compound FOXO4-DRI // Nature Communications. — 2025.
History // Cleara Biotech, официальный сайт компании. https://www.clearabiotech.com/history/
Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях. Статья 6.33. Обращение фальсифицированных, контрафактных, недоброкачественных и незарегистрированных лекарственных средств, медицинских изделий и оборот фальсифицированных биологически активных добавок // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_34661/073006d2a2a599f5529cc8f48875a6a7625cf3b9/