Свойства и механизм действия
АМФК — это гетеротример, состоящий из каталитической альфа-субъединицы и регуляторных бета- и гамма-субъединиц; его активность определяется главным образом фосфорилированием треонина 172 на альфа-субъединице, которое устанавливают вышестоящие киназы (LKB1, CaMKKβ) и снимает протеинфосфатаза PP2C. Большинство ранее изученных «активаторов АМФК», включая метформин, действуют опосредованно — за счёт изменения энергетического статуса клетки или аллостерического связывания в другом участке фермента. ATX-304 действует иначе: он подавляет опосредованное PP2C дефосфорилирование остатка треонина 172 на всех трёх изученных субъединицах фермента, не влияя при этом на собственную ферментативную активность PP2C и не связываясь с аллостерическим участком АМФК напрямую. Отдельно описан дополнительный механизм — мягкое разобщение митохондриального дыхания, за счёт которого ATX-304 повышает клеточное дыхание независимо от активации АМФК. В доклинических моделях сочетание этих механизмов сопровождалось повышением поглощения глюкозы скелетными мышцами, снижением инсулинорезистентности, защитным действием в отношении печени и почек, а также улучшением функции сердца и переносимости физической нагрузки у старых мышей.
Исследования
Основная часть доказательной базы ATX-304 получена на клеточных культурах и мышиных моделях: показано снижение гипергликемии и инсулинорезистентности у мышей с диет-индуцированным ожирением, защитное действие при остром повреждении почек, вызванном цисплатином, снижение стеатоза и фиброза печени на модели неалкогольной жировой болезни печени, а также улучшение метаболических показателей, функции сердца и переносимости нагрузки у стареющих животных. Единственное на данный момент опубликованное исследование с участием людей — открытое проксимальное исследование IIa фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, уже получающих метформин: 28-дневный приём ATX-304 сопровождался снижением уровня глюкозы плазмы натощак, улучшением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, снижением артериального давления и улучшением микрососудистой перфузии; препарат переносился без серьёзных нежелательных явлений. Это единственное исследование на людях носит характер доказательства концепции (proof-of-concept) с ограниченным числом участников — данных исследований более поздних фаз, систематических обзоров или метаанализов на момент подготовки материала не обнаружено.
Правовой статус
ATX-304 нигде не имеет статуса зарегистрированного лекарственного средства и относится к категории исследуемых соединений на ранней стадии клинической разработки. Разработчик — шведская компания Betagenon AB; часть исследований проведена при поддержке гранта Европейского союза по программе Horizon 2020 (проект AMPK-DIAB). В Российской Федерации ATX-304 не регистрировался и не рассматривался ни как лекарственный препарат, ни как биологически активная добавка; вещество распространяется исключительно как соединение для лабораторных исследований, не предназначенное для применения человеком.
Источники
- Steneberg P., Lindahl E., Dahl U., Lidh E., Straseviciene J., Backlund F., Kjellkvist E., Berggren E., Lundberg I., Bergqvist I., Ericsson M., Eriksson B., Linde K., Westman J., Edlund T., Edlund H. PAN-AMPK Activator O304 Improves Glucose Homeostasis and Microvascular Perfusion in Mice and Type 2 Diabetes Patients // JCI Insight. — 2018. — Vol. 3, № 12. — e99114. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99114
- Ericsson M., Steneberg P., Nyrén R., Edlund H. AMPK Activator O304 Improves Metabolic and Cardiac Function, and Exercise Capacity in Aged Mice // Communications Biology. — 2021. — Vol. 4. — 1306. https://doi.org/10.1038/s42003-021-02837-0
- Holm E., Vermeulen I., Parween S., López-Pérez A., Cillero-Pastor B., Vandenbosch M., Remeseiro S., Hörnblad A. AMPK-Activator ATX-304 Reduces Oxidative Stress and Improves MASLD via Metabolic Switching // JCI Insight. — 2025. — Vol. 10, № 7. — e179990. https://doi.org/10.1172/jci.insight.179990
- O-304 // PubChem, National Center for Biotechnology Information (NCBI), U.S. National Library of Medicine. — CID 50923806. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/50923806