Свойства и механизм действия
Эритропоэтин обладает двумя разными функциями, которые реализуются через разные рецепторные комплексы: гемопоэтическая функция (стимуляция выработки эритроцитов) опосредована классическим гомодимерным рецептором ЭПО (EPOR), тогда как тканезащитная функция связана с иным рецепторным комплексом — гетеродимером рецептора ЭПО и бета-общего рецептора (CD131, βcR), который в литературе называют «врождённым репаративным рецептором» (innate repair receptor, IRR). ARA-290 сконструирован так, чтобы избирательно связываться именно с IRR, не активируя классический EPOR: благодаря этому пептид не стимулирует эритропоэз ни при каких изученных концентрациях, оставаясь при этом способным запускать нижестоящие сигнальные каскады JAK2, STAT-5 и PI3K/Akt, связанные с подавлением воспаления, защитой клеток от программируемой гибели и стимуляцией восстановления тканей. В отдельных экспериментальных работах также описано антагонистическое действие ARA-290 на ионный канал TRPV1 — один из ключевых интеграторов болевой чувствительности.
Исследования
Наиболее изученное направление применения ARA-290 — нейропатия мелких нервных волокон, ассоциированная с саркоидозом. В пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Dahan и соавт., 2013 г.) введение препарата пациентам с этим диагнозом сопровождалось улучшением порогов холодовой и тепловой болевой чувствительности и увеличением плотности мелких нервных волокон роговицы. Более крупное исследование IIb фазы (Culver и соавт., 2017 г., 64 участника, 28 дней, дозы 1, 4 и 8 мг) подтвердило статистически значимое увеличение площади нервных волокон роговицы в группе, получавшей 4 мг цибинетида в сутки, по сравнению с плацебо, а также улучшение функциональных показателей и снижение интенсивности боли у пациентов с исходно выраженным болевым синдромом. Отдельно опубликованы данные пилотного исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нейропатией, где на фоне терапии ARA-290 отмечалось улучшение показателей гликемического контроля и липидного профиля наряду со снижением выраженности нейропатических симптомов.
Все опубликованные клинические данные ограничены испытаниями II фазы с относительно небольшим числом участников; исследований III фазы не проводилось, поскольку компания-разработчик прекратила деятельность до их начала. Систематических обзоров или метаанализов клинической эффективности ARA-290 не обнаружено.
Правовой статус
ARA-290 не имеет статуса зарегистрированного лекарственного средства ни в одной стране. В США веществу присваивался статус орфанного препарата для лечения нейропатии мелких волокон при саркоидозе, что давало разработчику определённые регуляторные льготы на этапе клинических испытаний, но не эквивалентно одобрению к применению и не сопровождалось подачей полного регистрационного досье. После завершения испытаний II фазы и прекращения деятельности компании Araim Pharmaceuticals дальнейшая клиническая разработка вещества не ведётся. В Российской Федерации ARA-290 как лекарственный препарат, биологически активная добавка или исследуемое соединение не рассматривался.
Источники
- Brines M., Patel N.S., Villa P., Brines C., Mennini T., De Paola M., Erbayraktar Z., Erbayraktar S., Sepodes B., Thiemermann C., Ghezzi P., Yamin M., Hand C.C., Xie Q., Coleman T., Cerami A. Nonerythropoietic, Tissue-Protective Peptides Derived From the Tertiary Structure of Erythropoietin // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. — 2008. — Vol. 105, № 31. — P. 10925–10930. https://doi.org/10.1073/pnas.0805594105
- Dahan A., Dunne A., Swartjes M., Proto P.L., Heij L., Vogels O., van Velzen M., Sarton E., Niesters M., Tannemaat M.R., Cerami A., Brines M. ARA 290 Improves Symptoms in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Increases Corneal Nerve Fiber Density // Molecular Medicine. — 2013. — Vol. 19, № 1. — P. 334–345. https://doi.org/10.2119/molmed.2013.00122
- Culver D.A., Dahan A., Bajorunas D., Jeziorska M., van Velzen M., Aarts L.P.H.J., Tavee J., Tannemaat M.R., Dunne A.N., Kirk R.I., Petropoulos I.N., Malik R.A., Brines M. Cibinetide Improves Corneal Nerve Fiber Abundance in Patients With Sarcoidosis-Associated Small Nerve Fiber Loss and Neuropathic Pain // Investigative Ophthalmology & Visual Science. — 2017. — Vol. 58, № 4. — P. BIO52–BIO60. https://doi.org/10.1167/iovs.16-21291
- Cibinetide // PubChem, National Center for Biotechnology Information (NCBI), U.S. National Library of Medicine. — CID 91810664. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/91810664
