Свойства и механизм действия
Никотинамид-N-метилтрансфераза (NNMT) — цитоплазматический фермент, переносящий метильную группу с S-аденозилметионина (SAM) на никотинамид (витамин B3) с образованием 1-метилникотинамида и S-аденозилгомоцистеина. Поскольку никотинамид служит предшественником NAD⁺, а SAM — универсальным донором метильных групп в клетке, активность NNMT одновременно затрагивает клеточный пул NAD⁺ и метиляционный потенциал клетки (в том числе метилирование гистонов и обмен полиаминов).
Экспрессия NNMT повышена в белой жировой ткани и печени у мышей с ожирением и диабетом; генетический нокдаун фермента в этих тканях защищает животных от ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, за счёт увеличения энергетических затрат. Это наблюдение послужило обоснованием для разработки низкомолекулярных фармакологических ингибиторов NNMT, к числу которых относится 5-Amino-1MQ.
По данным разработчиков, 5-Amino-1MQ — мембранопроницаемое соединение, избирательно связывающееся с субстрат-связывающим участком NNMT (IC₅₀ около 1,2 мкМ) и не затрагивающее ряд родственных метилтрансфераз и ферментов пути утилизации NAD⁺. В культуре адипоцитов соединение снижало продукцию 1-метилникотинамида и подавляло липогенез, что интерпретируется авторами как результат восстановления внутриклеточных уровней SAM и NAD⁺, отводимых иначе на реакцию, катализируемую NNMT.
Исследования
Мишень — фермент NNMT — была валидирована генетическим методом в работе Kraus et al. (2014, Nature): нокдаун NNMT в жировой ткани и печени мышей с алиментарным ожирением повышал энергетические затраты и защищал животных от увеличения массы тела и нарушений толерантности к глюкозе; в этой работе сам 5-Amino-1MQ не тестировался.
Структура и фармакологические свойства собственно 5-Amino-1MQ и родственных хинолиниевых соединений впервые описаны в работе Neelakantan et al. (2017, Journal of Medicinal Chemistry), посвящённой поиску избирательных низкомолекулярных ингибиторов NNMT.
Эффект соединения на модели ожирения представлен в работе того же коллектива авторов (Neelakantan et al., 2018, Biochemical Pharmacology): при подкожном введении мышам с алиментарным ожирением (диета с высоким содержанием жиров) в дозе 20 мг/кг три раза в сутки на протяжении 11 дней 5-Amino-1MQ вызывал прогрессирующее снижение массы тела и массы белой жировой ткани, снижение уровня общего холестерина плазмы и уменьшение размера адипоцитов — без изменения потребления пищи животными.
В работе Sampson, Dimet, Neelakantan et al. (2021, Scientific Reports) сочетание ингибитора NNMT со сниженной по калорийности диетой у мышей с ожирением дополнительно уменьшало массу тела и жировой массы, а также выраженность жировой дистрофии печени по сравнению с каждым из вмешательств по отдельности.
По состоянию на 2026 год все опубликованные данные о 5-Amino-1MQ получены на грызунах и клеточных культурах; зарегистрированных или завершённых клинических испытаний на людях в открытых реестрах (в том числе ClinicalTrials.gov) и рецензируемой литературе не обнаружено. Эффективность и безопасность соединения для человека не установлены.
Правовой статус
5-Amino-1MQ не зарегистрировано в качестве лекарственного средства ни в одной стране, включая Российскую Федерацию и США; статус исследуемого лекарственного препарата (IND) соединению не присваивался, клинические испытания на людях не инициированы. Соединение доступно у отдельных зарубежных поставщиков как исследовательский реагент, не предназначенный для применения человеком.
В Российской Федерации оборот незарегистрированных веществ, которым приписываются лечебные или иные терапевтические свойства, регулируется Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»; ввоз и реализация подобных соединений без государственной регистрации, сопровождаемые указанием на лечебный эффект, могут повлечь ответственность согласно законодательству РФ.
Источники
- Kraus D., Yang Q., Kong D., Banks A.S., Zhang L., Rodgers J.T., Pirinen E., Pulinilkunnil T.C., Gong F., Wang Y.-C., Cen Y., Sauve A.A., Asara J.M., Peroni O.D., Monia B.P., Bhanot S., Alhonen L., Puigserver P., Kahn B.B. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity // Nature. — 2014. — Vol. 508, № 7495. — P. 258–262. https://doi.org/10.1038/nature13198
- Neelakantan H., Wang H.-Y., Vance V., Hommel J.D., McHardy S.F., Watowich S.J. Structure-activity relationship for small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase // Journal of Medicinal Chemistry. — 2017. — Vol. 60, № 12. — P. 5015–5028. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.7b00389
- Neelakantan H., Vance V., Wetzel M.D., Wang H.-Y.L., McHardy S.F., Finnerty C.C., Hommel J.D., Watowich S.J. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice // Biochemical Pharmacology. — 2018. — Vol. 147. — P. 141–152. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.11.007
- Sampson C.M., Dimet A.L., Neelakantan H. et al. Combined nicotinamide N-methyltransferase inhibition and reduced-calorie diet normalizes body composition and enhances metabolic benefits in obese mice // Scientific Reports. — 2021. — Vol. 11. — Ст. 5637. https://doi.org/10.1038/s41598-021-85051-6
- Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 29.12.2025) // КонсультантПлюс. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350/
