Структура ARA-290
Аминокислотная последовательность: ZEQLERALNSS
Молекулярная формула: C51H84N16O21
Молекулярная масса: 1257.3 g/mol
CAS Number: 1208243-50-8
PubChem CID: 91810664
Синонимы: цибинетид, PH-BSP

Здоровье кровеносных сосудов
Ишемия сетчатки, возникающая вследствие различных заболеваний, занимает лидирующие позиции среди причин полной утраты зрения в индустриально развитых странах. Средства, позволяющие защитить клетки сетчатки от повреждений или стимулировать их регенерацию после острого нарушения кровообращения, способны значительно снизить социально-экономическое бремя болезни. Исследование на мышах показало, что ARA-290 эффективно оберегает колониезирующие эндотелиальные клетки от вредоносного воздействия воспалительного процесса. Таким образом, ARA-290 не только продлевает срок жизни этих клеток, но и содействует их способности восстанавливать поврежденные кровеносные сосуды.

Дополнительные эксперименты на мышах демонстрируют, что ARA-290 способствует усилению пролиферации, миграции и долговечности колониезирующих эндотелиальных клеток по всей сосудистой системе. Похоже, что ARA-290 также улучшает способность этих клеток целенаправленно мигрировать («хоминг») к участкам сосудистого русла, требующим восстановления. Предполагается, что данная функция не только усилит природные возможности собственных колониезирующих эндотелиальных клеток, но и повысит эффективность пересаживаемых клеток в плане восстановления сосудов и нормализации кровотока в ишемизированных участках. Если технология трансплантации колониезирующих эндотелиальных клеток докажет свою эффективность, ARA-290 откроет путь к абсолютно новому направлению медицинской практики, позволяющему успешно внедрять функциональные клетки для реконструкции тканей, синтеза гормонов, протеинов и выполнения других жизненно важных функций.

Уменьшение воспалительных цитокинов
Исследования на мышах показали, что ARA-290 способен увеличивать выживаемость пересаженных островковых клеток, подавляя активацию макрофагов. Перспектива лечения сахарного диабета путём трансплантации здоровыми островковыми клетками, вырабатывающими инсулин, долгое время оставалась заветной мечтой эндокринологов. Ведь островковые клетки обеспечивают гораздо более естественный контроль уровня глюкозы в крови, что существенно снижает частоту осложнений, даже при хорошем контроле диабета традиционными методами. Однако процедура оказалась неэффективной из-за быстрой гибели пересаженных клеток, что привело к отказу от её широкого внедрения. Теперь ситуация может измениться благодаря появлению ARA-290. Эксперименты на мышах продемонстрировали, что подавление пептидом воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-12 и ТНФ-альфа, значительно продлевает срок существования пересаженных островковых клеток.

Очевидно, что протекторное действие ARA-290 реализуется через взаимодействие с рецептором тканевой защиты (РТЗ), что усиливает защиту тканей и помогает сбалансировать работу иммунной системы. Хотя эритропоэтин тоже связывается с РТЗ, его широкое применение ограничено из-за значительных сердечно-сосудистых и гемопоэтических побочных эффектов. А вот ARA-290, взаимодействуя с РТЗ и минуя ряд других неблагоприятных эффектов ЭПО, помогает подавлять апоптоз и снижать уровень опасных воспалительных цитокинов. Итогом становятся защита тканей и ускорение регенерации, что ведёт к уменьшению заболеваемости и смертности, ускорению заживления ран, снижению количества шрамов и скорейшему восстановлению функций после травм.


Защита тканей
Эксперименты на мышах показали, что ARA-290 способен существенно повысить выживаемость пересаженных островковых клеток, подавляя активацию макрофагов. Пересадка здоровых островковых клеток, вырабатывающих инсулин, долгие годы считалась своего рода Святой чашей для эндокринологов, обещая кардинально улучшить контроль уровня глюкозы в крови, что позволило бы радикально снизить число осложнений, характерных даже для пациентов с хорошим контролем диабета с помощью инъекций инсулина. Однако, из-за короткой продолжительности жизни пересаженных клеток метод был оставлен без внимания. Открытие ARA-290 меняет ситуацию: исследования на мышах подтвердили, что способность пептида подавлять воспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, ИЛ-12 и ТНФ-альфа, существенно увеличивает сроки выживания трансплантированных островковых клеток.

Защита ARA-290 от обычных воспалительных реакций обеспечивается через взаимодействие с рецептором тканевой защиты (РТЗ), что укрепляет защиту тканей и способствует регуляции иммунной системы. Эритропоэтин (ЭПО) также связывается с РТЗ, но из-за большого числа сердечно-сосудистых и гематопоэтических побочных эффектов его применение ограничено. ARA-290, связываясь с РТЗ и обходя нежелательные эффекты ЭПО, способствует снижению апоптоза и уменьшению уровня вредных воспалительных цитокинов. В результате повышается устойчивость тканей и усиливается их регенерация, что приводит к общему снижению заболеваемости и смертности, ускорению заживления ран, уменьшению рубцевания и ускорению восстановления функций после повреждений.


Иммунная система
Рецептор тканевой защиты (РТЗ) представлен на поверхности различных иммунных клеток, таких как макрофаги, дендритные клетки, тучные клетки и лимфоциты (особенно Т-клетки). Новые данные свидетельствуют о том, что ARA-290 и родственные пептиды могут связываться с РТЗ на этих клетках, напрямую вмешиваясь в их функционирование.

Воздействие ARA-290 на макрофаги через РТЗ приводит к резкому снижению выделения провоспалительных цитокинов, таких как ТНФ-альфа и ИЛ-6. Несмотря на некоторое ограничение иммунного ответа, которое в отдельных случаях замедляет уничтожение патогенов, общая польза заключается в снижении тяжести заболевания и предотвращении перехода в хроническую фазу. Другие исследования подчеркивают, что активация РТЗ ограничивает секрецию хемокинов макрофагами, уменьшая приток воспалительных клеток и способствуя привлечению резидентных макрофагов в зоны повреждения. Итогом является улучшение регенерации тканей при минимизации воспалительных последствий.

Отдельные эксперименты демонстрируют, что ARA-290 способен изменять поведение дендритных клеток, изменяя презентацию антигенов и адаптируя адаптивный иммунитет. Казалось бы, это негативно сказывается на иммунной защите, однако важно понимать, что адаптивная реакция зачастую лежит в основе отторжения трансплантатов после хирургических процедур. Управление этим механизмом и тонкая настройка иммунной реакции могут значительно снизить риск отторжения органов и тканей при трансплантации почки, сердца, костного мозга и других тканей.
Перечень областей применения ARA-290 достаточно разнообразен. Наиболее перспективным направлением представляется терапия колита. Колит, будь то следствие инфекции или хроническое заболевание, такое как болезнь Крона или язвенный колит, в настоящее время лечится с помощью инъекционных препаратов, вызывающих массу побочных эффектов. Применение ARA-290 может устранить необходимость в агрессивных препаратах и облегчить симптомы воспалительных заболеваний кишечника.

Ещё одна потенциальная область применения ARA-290 — терапия системной красной волчанки (СКВ). Введение ARA-290 мышам снижает уровень аутоантител (ANA и anti-dSDNA), являющихся важными показателями тяжести течения СКВ. Кроме того, ARA-290 снижает степень поражения почек, являющееся главной причиной инвалидизации и смертности при волчанке. Это даёт основание предполагать, что ARA-290 может стать первым действительно таргетным препаратом для эффективного лечения СКВ.

Восприятие боли

Уже давно признано, что иммунная система играет ключевую роль в возникновении чувства боли (ноцицепции), однако создание эффективных регуляторов этого процесса оказалось непростым делом. Особую сложность представляет управление невропатической (нейрогенной) болью, такой как диабетическая невропатия. Невропатическая боль трудно поддается контролю, но научные исследования показывают, что воздействие на рецептор врожденного восстановления (ИРР) может облегчить воспаление и снизить болезненность. Хорошо известно, что ARA-290 активирует этот рецептор, однако свежие исследования выдвигают предположение, что он также способен подавлять активность ионного канала TRPV1. Канал TRPV1, известный также как рецептор капсаицина, отвечает за восприятие тепла и связанную с ним острую боль, которая часто беспокоит пациентов с невропатиями. Возможная способность ARA-290 блокировать канал TRPV1 открывает перспективы его применения для облегчения боли, вызванной диабетом, рассеянным склерозом, последствиями химиотерапии и фантомными болями после ампутации конечностей.

Утрата тонких нервных волокон, известная как мелковолокнистая невропатия, часто сопровождает некоторые аутоиммунные заболевания, такие как саркоидоз и сахарный диабет. Клинически это проявляется исчезновением чувствительности кожи к температуре и боли, что субъективно воспринимается как покалывание, чувство попадания песчинок в обувь или складок в чулке. Обычно боль носит временный характер, но повторяется многократно в течение дня, становясь сильной и мучительной. В запущенных формах пациенты жалуются на постоянное ощущение ожога. Наблюдения за пациентами с подобным синдромом показали, что применение ARA-290 восстанавливает численность тонких нервных волокон и существенно облегчает болевой синдром. Это позволяет рассчитывать на эффективность ARA-290 в лечении поражений нервов, наблюдаемых при таких заболеваниях, как саркоидоз, диабет, патологии щитовидной железы, целиакия, ВИЧ и другие недуги.

Сиротский препарат
В 2016 году компания Araim Pharmaceuticals сообщила, что получила от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) статус орфанного препарата для исследования эффективности ежедневного приёма цибинетида при лечении болевой невропатии, вызванной саркоидозом. Спустя год ведущий учёный компании, Майкл Брайнс, совместно с коллегами опубликовал статью, в которой описаны полезные свойства ARA-290 в терапии периферической нейропатической боли и нарушении чувствительности тонких нервных волокон.
Доктор Брайнс и его коллеги отмечают, что ARA-290 (цибинетид) приближается к началу третьей фазы клинических испытаний в качестве средства для лечения невропатий. Этот пептид потенциально может использоваться для лечения около 87 млн американцев, испытывающих трудности, связанные с повреждениями нервов и сопутствующими заболеваниями. Представляются интересными данные о способности ARA-290 ускорять замедленную регенерацию тканей у мышей с диабетом, что подразумевает возможность предотвращения поздних осложнений диабета, таких как ампутации и незаживающие трофические язвы.

Резюме
Первоначально внимание к ARA-290 привлекло его уникальное свойство облегчать невропатическую боль, однако теперь пептид вызывает интерес и благодаря своим иммуномодулирующим качествам, способности ускорять заживление ран и выступать в роли потенциального защитника сосудов при ишемических повреждениях. Наибольшее продвижение получило направление исследований, изучающее способность ARA-290 управлять симптомами невропатической боли. В настоящее время пептид проходит клинические испытания второй и третьей фаз для лечения диабетической невропатии и невропатии, вызванной саркоидозом. Отдельный интерес вызывает возможность применения ARA-290 при системной красной волчанке, а также при болевом синдроме, связанном с рассеянным склерозом, ВИЧ, целиакией и прочими заболеваниями. Всё большее внимание уделяется исследованию потенциала ARA-290 как модификатора заболевания при воспалительных поражениях кишечника.

У мышей ARA-290 характеризуется незначительными побочными действиями, низкой усваиваемостью при пероральном приёме и хорошей биодоступностью при подкожном введении. Стоит учесть, что расчёт дозировок для мышей в расчёте на вес не подходит для людей. Продукт ARA-290, реализуемый компанией Pure Peptides, предназначен исключительно для нужд науки и образования, употребление его людьми недопустимо. Допускается приобретение ARA-290 только лицами, имеющими соответствующую научную квалификацию.