LL-37 — это единственный идентифицированный человеческий представитель обширного семейства кателицидинов, белки которого выполняют разнообразные биологические функции. Такие пептиды преимущественно содержатся в клетках-макрофагах и нейтрофилах (разновидностях белых кровяных телец) и принимают активное участие в борьбе с бактериальной инфекцией. Однако помимо антибактериальных функций, эти вещества демонстрируют дополнительные важные свойства. Кателицидины известны как антимикробные пептиды (АМР). Установлено, что LL-37 оказывает значительное влияние на развитие аутоиммунных заболеваний, опухолевых процессов и процесс регенерации тканей при повреждениях.

Текущие исследования LL-37

Интересной особенностью LL-37 является различие его структуры у человека по сравнению с другими млекопитающими. Данные различия влияют на функциональные характеристики одного и того же основного пептида, демонстрируя, насколько важна трёхмерная конформация молекулы для её взаимодействия с рецепторами. Такая особенность привлекает внимание исследователей, позволяя детально изучить, каким образом небольшие модификации аминокислотной цепи могут менять пространственную организацию белка и его биологическую активность. Подобные знания открывают широкие перспективы в области биохимии, облегчая манипуляции с белковыми структурами для целенаправленного улучшения определённых характеристик.

LL-37 характеризуется минимальным количеством побочных эффектов, низкой усвояемостью при приеме внутрь и высокой степенью усвоения при введении под кожу у экспериментальных животных, таких как мыши. Важно учитывать, что дозировки, применяемые у мышей, не могут быть автоматически перенесены на человека. Продукт LL-37, представленный компанией Pure Peptides, предназначен исключительно для образовательных целей и научно-исследовательских работ, запрещён к применению людьми вне лабораторий. Закажите LL-37 лишь в том случае, если вы обладаете соответствующей научной квалификацией и разрешением на проведение исследовательской деятельности.

LL-37 и рост кровеносных сосудов

Похоже, что LL-37 инициирует синтез молекулы простагландин E2 (PGE2) в эндотелиальных клетках. Простагландин E2 играет двойственную роль: с одной стороны, он ответственен за развитие воспалительной боли, а с другой — контролирует рост кровеносных сосудов, известное как ангиогенез. Влияние PGE2 варьируется в зависимости от места локализации: в эндотелии сосудов он стимулирует формирование новых сосудистых каналов. Эта способность может иметь как позитивные последствия (при ишемических болезнях сердца, например), так и негативные (способствуя росту опухолей).

Регуляция ангиогенеза находится в центре научных исследований последних десятилетий ввиду её значимости для понимания механизмов роста опухолей, сердечно-сосудистых заболеваний, последствий инсультов, регенеративных процессов и многого другого. Активность LL-37 представляет перспективный инструмент для анализа механизмов формирования сосудов и разработки стратегий управления ими: как поддержки ангиогенеза там, где это полезно (например, при проблемах с сердцем), так и блокады его там, где это опасно (например, при росте злокачественной опухоли).

LL-37 и рак кишечника

Исследования роли LL-37 в онкологии дали противоречивые результаты, однако выявлена положительная взаимосвязь между данным пептидом и некоторыми видами злокачественных новообразований органов пищеварения, включая ротовую полость, желудок и кишечник, особенно тех форм рака ротовой полости, которые вызваны потреблением табачных изделий. Примечательно, что механизм благотворного эффекта, оказываемого LL-37, очевидно, сопряжён с действием витамина D, что объясняет предшествующие находки о снижении риска желудочно-кишечных раков при регулярном приёме указанного витамина. Предполагается, что витамин D запускает антивирусную активность макрофагов, ассоциированных с опухолью, посредством посредничества LL-37.

LL-37 и кишечник

Лабораторные исследования клеток кишечника указывают на множественное положительное влияние LL-37 на здоровье желудочно-кишечного тракта. Во-первых, пептид способствует миграции клеток, участвующих в восстановлении и поддержке целостности кишечного эпителия. Во-вторых, он снижает интенсивность гибели клеток в условиях кишечного воспаления, препятствуя прогрессированию воспалительных патологий. Полученные данные позволяют полагать, что применение LL-37 может стать эффективным дополнением к лечению воспалительных заболеваний кишечника, ускоряя восстановление слизистой после операций и инфекционных поражений. Более того, LL-37 потенциально способен уменьшить нежелательные явления со стороны пищеварительной системы, возникающие вследствие приёма пероральных антибиотиков.

При этом LL-37 не функционирует изолированно, вновь вступая в синергию с другим важнейшим веществом — человеческим бета-дефенсином 2. Совместно оба пептида способствуют процессу репарации и поддерживают стабильность эпителия кишечника, защищая клетки от негативного влияния фактора некроза опухоли (TNF). Современные методы лечения воспалительных заболеваний кишечника основаны на применении препаратов-ингибиторов TNF-альфа, которые эффективны, но обладают рядом существенных недостатков, среди которых повышенный риск возникновения тяжелых инфекций, включая туберкулёз. Поэтому разработка терапевтического подхода, основанного на LL-37, способна сократить потребность в ингибиторах TNF-альфа и повысить качество жизни больных, снизив вероятность осложнений и улучшив показатели выживаемости данной категории пациентов.

Понимание LL-37 при артрите

Эксперименты на грызунах демонстрируют, что в суставных тканях, подверженных ревматоидному артриту, отмечается повышенная концентрация LL-37. Наблюдения позволяют предположить связь пептида с развитием патологических изменений суставов, характерных для артрита. Вместе с тем остаётся открытым вопрос, является ли сам LL-37 триггером болезни или увеличение его содержания отражает попытку организма компенсировать заболевание.

Ряд аргументов свидетельствует в пользу второго варианта. Во-первых, отсутствуют прямые подтверждения участия LL-37 или других кателицидинов в развитии воспалительного процесса. Хотя исключить такую возможность окончательно нельзя, имеющиеся свидетельства склоняются к обратному выводу. Так, отсутствие LL-37 у лабораторных животных никак не отражается на течении моделируемого артрита или волчаночного процесса. То есть, животные, лишённые LL-37, страдают теми же формами патологии, что и контрольная группа с присутствием пептида. Исходя из полученных данных, исследователи склонны считать, что появление реакций против кателицидинов при артрите — случайное явление, обусловленное значительным увеличением синтеза пептида в очагах воспаления.

Эксперименты на мышах с моделированным артритом подтвердили защитный потенциал производных LL-37. Их введение непосредственно в поражённый сустав значительно смягчало течение заболевания и снижало титры антител к коллагону II типа, который разрушается при воспалительном процессе. Основываясь на результатах этих экспериментов, учёные делают вывод, что повышенные концентрации LL-37 в участках активного воспаления связаны именно с его протекторной функцией. Подтверждением этому служат наблюдения о влиянии LL-37 на регуляцию воспаления, индуцированного фактором интерлейкин-32, известным своим участием в усилении тяжести воспалительного артрита.

Кроме того, известно, что развитие артрита сопровождается повышением экспрессии Toll-подобного рецептора 3 (TLR3) в фибробластах синовиальной жидкости, что способно усилить воспаление за счёт повышения продукции провоспалительных цитокинов. При этом установлено, что LL-37 способен влиять на работу другого важного элемента — TLR4, вызывая как анти-, так и провоспалительное воздействие. Механизм взаимодействия LL-37 с этими рецепторами при повышении экспрессии TLR3 требует дальнейшего изучения, однако гипотеза о способности LL-37 избирательно ограничивать воспаление выглядит вполне обоснованной, поскольку ранее было доказано, что LL-37 может выборочно ослаблять провоспалительные реакции макрофагов.

LL-37 и заболевания легких

Ранее отмечалось, что липополисахарид (LPS) присутствует не только в оболочках бактерий, но и в других живых организмах, иногда попадая в воздух вместе с загрязнениями плесени и грибков. Попадание LPS в дыхательную систему вызывает реакцию здоровых лёгких, направленную на нейтрализацию угрозы. Тем не менее, эта реакция зачастую оказывается недостаточной для предупреждения развития болезней, связанных с синдромом токсичного пылевого поражения, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких и прочие. В настоящий момент проводятся научные изыскания относительно эффективности применения LL-37 в виде аэрозольного препарата для облегчения симптомов и профилактики указанных заболеваний.

Особого внимания заслуживает открытие, сделанное учёными в ходе изучения влияния LL-37 на лёгочные заболевания. Оказалось, что этот пептид стимулирует размножение эпителия и ускоряет процессы заживления повреждений. Его ключевая роль в лёгких проявляется в способности привлекать эпителиальные клетки к участкам травмирования и способствовать восстановлению повреждённой ткани, одновременно содействуя формированию новых капилляров, обеспечивающих питание обновляющегося эпителия. Следовательно, LL-37 можно рассматривать как важный регулятор гомеостаза в тканях дыхательных путей, аналогично тому, как ранее была установлена его важная роль в стабилизации функционирования иммунной системы .

LL-37 — мощный антимикробный агент

LL-37 принадлежит к элементам врожденного иммунитета и служит одним из первичных факторов защиты организма при инфекциях. Исследование кожной патологии показало, что в здоровой ткани содержание LL-37 минимально, однако оно резко возрастает при проникновении возбудителей заболевания. Сообщается, что LL-37 взаимодействует с другими защитными белками, такими как человеческий бета-дефенсии, обеспечивая эффективную борьбу с бактериями.
Основной механизм действия LL-37 заключается в связи с липополисахаридом (LPS) — важным структурным элементом внешней оболочки грамотрицательных бактерий. Поскольку LPS необходим для поддержания стабильности мембранной структуры, способность LL-37 нарушать его функционирование делает пептид губительным для множества видов бактерий. Понимание этого механизма привело к предположению о возможности применения LL-37 в качестве наружного средства терапии тяжёлых бактериальных инфекций у пациентов.

Помимо влияния на грамотрицательные микроорганизмы, LL-37 демонстрирует высокую эффективность против грамположительных бактерий. Это открывает перспективы его использования в лечении инфекций, вызванных стафилококком и другими опасными патогенами. Экспериментальные данные подтверждают, что LL-37 повышает активность лизоцима — фермента, разрушающего стенки грамположительных бактерий, таких как золотистый стафилококк.

LL-37 и воспалительные заболевания

Хотя изначально LL-37 известен как антимикробный пептид, исследования показывают, что он также вовлечён в патогенез различных воспалительных состояний, включая псориаз, волчанку, ревматоидный артрит и атеросклероз. Действие LL-37 зависит от локального воспалительного окружения и типов клеток, находящихся поблизости. Обнаружено, что он способен:
— снижать гибель кератиноцитов путём уменьшения апоптотической активности;
— усиливать выработку альфа-интерферона;
— изменять миграционные пути нейтрофилов и эозинофилов посредством изменения их хемотаксиса;
— подавлять передачу сигналов через TLR4-рецепторы;
— увеличивать производство провоспалительных цитокинов, таких как IL-18;
— уменьшать образование атеросклеротических бляшек.

Однако важно отметить, что влияние LL-37 на иммунную систему неоднородно и изменяется в зависимости от условий воспаления. Например, эксперименты in vitro продемонстрировали, что неактивированные Т-клетки усиливают свою воспалительную активность в присутствии LL-37, тогда как уже активированные Т-клетки, наоборот, сокращают воспалительный ответ. Таким образом, LL-37 обладает способностью стабилизировать иммунитет, поддерживая баланс между защитной реакцией и избыточной активацией иммунной системы. Это позволяет предположить, что LL-37 помогает регулировать неконтролируемое воспаление при аутоиммунных патологиях. Изначально считалось, что повышение уровней LL-37 способствует развитию аутоиммунного воспаления, однако новые данные свидетельствуют о том, что высокая концентрация LL-37 скорее предотвращает более серьёзные проявления воспаления, наблюдаемые при аутоиммунных состояниях.